Mol Psych：神经元中线粒体功能异常或是诱发帕金森疾病的主要原因

2021年7月13日 讯 /生物谷BIOON/ --家族性的帕金森疾病与罕见的基因突变相关，但大多数散发的帕金森疾病患者的病因在很大程度上却是未知的，其近战位痴呆症的基础特征也并不明显。如今全球有700万只1000万人饱受这种疾病的影响，同时帕金森疾病也是第二种最常见的老年神经退行性障碍和运动性障碍。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Psychiatry上题为“PIAS2-mediated blockade of IFN-β signaling： a basis for sporadic Parkinson disease dementia”的研究报告中，来自丹麦哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究发现，占到了所有帕金森疾病病例90%-95%的散发性帕金森疾病或许是因为调节神经细胞中线粒体的通路阻塞所引发的。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41380-021-01207-w

研究者Shohreh Issazadeh-Navikas教授说道，就好像当我们进食时，细胞会取其所需，并弃去废弃物，但如果我们的大脑细胞存在特殊类型的信号阻塞的话，也就意味着细胞中的线粒体无法在损伤后被清理掉，这种阻塞会导致大量损伤的线粒体堆积，同时其也无法为细胞产生足够的能量，并会导致神经元细胞逐渐死亡，而这或许就是引发帕金森疾病症状进展的原因，同时也是引发痴呆症的罪魁祸首。这种阻塞通常是由免疫基因失调所引起的，具体而言是一种称之为1型干扰素的途径失调所引起的，该途径对于抵御病毒感染非常重要，但如今研究人员发现，1型干扰素途径也负责调节神经细胞的能量供应。

机体的每个部分都需要被调节，当我们吃饱时，机体就会获得停止进食的信号，而同样的事情也发生在机体的其它部位。如果机体被感染，机体的某些部分就需要对抗干扰并阻断病原体复制；但当感染被清除时，这种信号就应该消退，这是名为PIAS2的蛋白质的日常工作。这或许会引发1型干扰素途径的阻塞，当感染结束时，这种阻塞作用就会停止并恢复正常。但在帕金森疾病患者机体中情况似乎并非如此；研究人员进一步研究后发现，这种失调会导致线粒体能量供应出现缺陷，正如前面所阐述的那样。

这些通路对于大脑功能非常重要，但其也与微生物和病毒的识别有关，比如，其对于机体抵御COVID-19就很重要，而且相关基因的突变已经被证实与感染COVID-19后机体的致命性结果有关。随后研究人员结合并分析了四个数据库，这些数据库均研究了来自帕金森疾病患者大脑的神经元并观察神经元细胞中哪些类型的基因会发生表达。研究人员分析了哪些基因模式会在帕金森疾病患者中被干扰，尤其是易于患痴呆症的患者。

详细阐述神经元中发生的事件。

图片来源：University of Copenhagen

为了检测研究结果，结合数据的主要发现在三种小鼠模型中使用1型干扰素通路的负向调节子—PIAS2来完成，PIAS2是从患者机体中识别出来的，其作为一种关键蛋白质与帕金森疾病和痴呆症的进展有关。研究者表示，PIAS2-蛋白的高度积累或许是导致通路阻塞的主要原因，其或许应该激活负责移除受损蛋白质和线粒体垃圾的过程或通路。受损线粒体量的进一步积累会导致其它毒性蛋白质水平的增加，因此，当研究者将患者与相同年龄未患帕金森疾病的健康患者进行比较后发现，PIAS2-蛋白或许在神经元中会高度表达，这也就是为何研究人员应该重新评估这一通路在他们并没有研究过的家族性帕金森疾病中的潜在作用的原因。

研究人员希望通过后期进一步研究来抵消这种通路阻塞作用，这或许对于治疗帕金森疾病并预防痴呆症的发生具有重要的有益影响。下一步，研究人员将会继续研究该通路促进神经元平衡和生存的机制，并阐明这一通路失调如何导致神经元细胞的死亡。综上，本文研究中研究人员深入剖析了散发性帕金森疾病和痴呆症发生进展的分子机制，对于后期开发新型治疗性措施意义重大。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Magalhaes, J., Tresse, E., Ejlerskov, P. et al. PIAS2-mediated blockade of IFN-β signaling: a basis for sporadic Parkinson disease dementia. Mol Psychiatry (2021). doi：10.1038/s41380-021-01207-w