Nat Mater：胰腺癌的化疗耐药性与癌细胞周围组织的物理硬度和化学构成有关

胰腺癌是一种特别具有侵袭性和难以治疗的癌症，部分原因是它常常对化疗产生耐药性。如今，来自斯坦福大学的研究人员揭示了这种耐药性与癌细胞周围组织的物理硬度和该组织的化学构成有关。他们的研究成果表明这种耐药性是可以逆转的，并揭示了用于开发胰腺癌新疗法的潜在靶点。相关研究结果于2024年7月4日在线发表在Nature Materials期刊上，论文标题为“Engineered matrices reveal stiffness-mediated chemoresistance in patient-derived pancreatic cancer organoids”。

论文通讯作者、斯坦福大学材料科学与工程系教授Sarah Heilshorn说，“我们发现，较硬的组织会导致胰腺癌细胞对化疗产生耐药性，而较软的组织则会使癌细胞对化疗更敏感。这些结果为未来的药物开发提出了一个令人兴奋的新方向，有助于克服化疗耐药性，而这正是胰腺癌的一大临床挑战。”

胞外基质的力量

这些作者将研究重点放在了胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma）上，这是一种始于胰腺导管内壁细胞的癌症，占胰腺癌病例的90%。在这种癌症中，细胞之间的物质网络（称为胞外基质）变得明显更硬。

科学家们推测，这种硬的胞外基质起到了物理阻滞的作用，阻止化疗药物进入癌细胞，但基于这种想法的治疗方法在人类身上并不奏效。

Heilshorn与论文第一作者Bauer LeSavage合作，开发了一种新的系统来研究胞外基质的这些变化，并更好地了解它们对胰腺癌细胞的影响。他们设计了模拟胰腺肿瘤和健康胰腺组织的生化和机械特性的三维材料，并用它们培养来自胰腺癌患者的细胞，这些细胞是他们从斯坦福大学医学院Calvin Kuo教授那里获得的。

Heilshorn说，“我们构建了一种设计基质（designer matrix），让我们能够测试这些癌细胞可能对周围基质中的化学信号和机械特性做出反应的想法。”

这些作者利用他们的新系统，选择性地激活了癌细胞中某些类型的受体，并调整了他们的设计基质的化学和物理特性。他们发现，胰腺癌需要两样东西来抵抗化疗：物理上坚硬的胞外基质和大量透明质酸（hyaluronic acid），即一种有助于使胞外基质变硬并通过一种名为CD44的受体与细胞相互作用的聚合物。

图片来自Nature Materials, 2024, doi:10.1038/s41563-024-01908-x

起初，在充满透明质酸的坚硬基质中的胰腺癌细胞对化疗有反应。但在这种条件下一段时间后，癌细胞对化疗产生了耐药性——它们在细胞膜上制造出的蛋白能在化疗药物起效前迅速将其排出体外。这些作者发现，他们可以通过将这些癌细胞转移到更柔软的基质中（即使基质中仍然含有大量透明质酸）或阻断CD44受体（即使基质仍然坚硬）来逆转这种耐药性产生。

Heilshorn说，“我们可以让这些癌细胞恢复到对化疗敏感的状态。这表明，如果我们能破坏通过CD44受体产生的变硬信号，就能使患者的胰腺癌通过正常化疗得到治疗。”

向治疗迈进

Heilshorn说，胰腺癌细胞通过CD44受体与周围的坚硬基质相互作用这一发现令人惊讶。其他癌症也会受到胞外基质机械特性的影响，但这些相互作用通常是通过另一类叫做整合素（integrin）的受体起作用的。

Heilshorn说，“我们的研究表明，胰腺癌细胞在我们的设计基质中根本没有使用整合素受体。这一点很重要，因为如果你想设计一种使患者体内的癌细胞对化疗重新敏感的药物，你就需要知道要干扰哪种生物途径。”

Heilshorn和她的同事们正在继续研究CD44受体以及它在癌细胞中被激活后发生的一系列事件。他们对导致化疗耐药性的生物机制揭示得越多，药物开发人员就越容易找到破坏这一过程的方法。

这些作者还在努力改进他们的细胞培养模型，增加新的细胞类型，以更好地模拟肿瘤周围的环境，并对其进行调整，以研究硬度以外的其他机械特性。除了为克服胰腺癌化疗耐药性开辟新途径外，他们还希望这项新的研究能凸显胞外基质在癌症进展中的潜在作用，以及使用现实模型寻找治疗方法的重要性。

Heilshorn说，“当我们设计化疗药物时，我们应该在与患者相关的基质中测试我们的癌细胞培养物。因为这很重要，细胞对药物的反应取决于它们周围的基质。” （生物谷Bioon.com）

参考资料：

Bauer L. LeSavage et al. Engineered matrices reveal stiffness-mediated chemoresistance in patient-derived pancreatic cancer organoids. Nature Materials, 2024, doi:10.1038/s41563-024-01908-x.