饮食中的“衰老因子”！eLife：美拉德反应产物会控制食欲让人越吃越想吃还减寿！

你有没有想过为什么总是对煎炸、烧烤、烘焙等食物念念不忘，总是控制不住的想吃？这可能并不是你本身的意愿，由于你身体产生的一种代谢产物所导致的。

这就要提到一种反应，称美拉德反应（Maillard reaction，MR）。这是氨基酸与糖之间的一种化学反应，可以发生在原核生物到真核生物的所有细胞中。这种反应会产生美拉德反应产物（MRP），并且可以通过大分子的非酶促修饰产生高级糖基化终产物（AGE）。

图1 美拉德反应三个阶段的示意图

这种高级糖基化终产物（AGE）不仅会诱发你摄食的欲望，并且对健康造成很大的危害，已经有研究报道AGE 增加与衰老、肥胖、糖尿病、神经退行性变、炎症、心肌病、肾病和其他与年龄相关的疾病有关。

早在2023年6月，清华大学药学院王钊教授团队在专业食品领域杂志《Food Science and Human Wellness》发表了一篇综述“Effects of Maillard reaction and its product AGEs on aging and age-related diseases”从美德拉反应（MR）的介绍，AGEs的代谢，MR与衰老和疾病的关系，以及MR的干扰和控制几个方面展开了描述，帮助我们更好的理解MR，采取健康的生活方式。

图2 王钊教授团队发表的综述

而在3个月后，巴克衰老研究所在《eLife》杂志紧接着发表了一篇“Methylglyoxal-derived hydroimidazolone，MG-H1，increases food intake by altering tyramine signaling via the GATA transcription factor ELT-3 in Caenorhabditis elegans "的文章通过对模式生物线虫的研究发现AGE会导致寿命缩短以及会增加摄食的欲望。

图3 巴克衰老研究发表的文章

在这项研究中，对高级糖基化终产物 (AGE）如何影响秀丽隐杆线虫的饮食行为以及其中的信号通路进行了探究，最终发现MG-H1（Methylglyoxal-derived hydroimidazolone，特定的AGE）可以通过改变线虫GATA转录因子ELT-3的酪胺信号传导来增加食物摄入量。

研究人员初步发现glod-4突变体线虫比N2野生型线虫食物摄取行为明显增多，通过用MG-H1处理野生型线虫可以使线虫的摄食行为明显增加，这说明这种情况是可能是由MG-H1介导的。

图4  glod-4突变体线虫摄取行为明显增多

因此，研究者们使用RNA-seq分析glod-4突变线虫与野生型线虫，试图找出MG-H1是如何增加线虫的摄食行为？与N2野生型线虫相比，glod-4 RNAi敲低的线虫中有5035个基因发生显著变化（其中包括2237个上调基因和2798个下调基因），并且调节神经递质和摄食行为的基因功能类别显著上调。

图5 RNA-seq分析差异表达基因

接下来，测试了这些基因在调节MG-H1介导的摄食行为中的作用。通过筛选发现tdc-1（参与合成神经递质酪胺的基因）/ser-2/tyra-2突变都会抑制MG-H1喂养的线虫摄食量增加的行为。

基于可用的ChIP-Seq数据，研究人员使用基序富集分析可能glod-4突变线虫中调控差异表达基因的特异性转录因子。分别对前五个特异性转录因子（匹配阈值>18.75%）进行敲除发现pha-4和elt-3的敲除会抑制MG-H1喂养的线虫摄食量增加的行为。

其中，由于pha-4基因对于咽部发育至关重要，缺失会导致咽部形态缺陷。因此研究团队把重点集中到elt-3这个基因上，HOMER（基序富集的超几何优化）分析结果发现elt-3在tdc-1启动子上的结合位点，最终确定了elt-3在MG-H1 摄食增加中的关键作用。

研究发现，除了与摄食有关，MG-H1的积累也显著缩短了N2野生型蠕虫的寿命，而在缺少 tyra-2 或 ser-2 的情况下，发现线虫的寿命显著增加。这也提示了这个信号通路对于AGE造成影响的治疗有明显效果。

这项研究工作阐明了加工食品中常见的高级糖基化终产物 (AGE) 是如何影响线虫的饮食行为和信号传导，是一个非常重要的研究领域。作者提出了一系列可靠且令人信服的证据来证明AGE如何影响饮食行为。这项研究提供了人类了解因食用加工食品而引起的疾病的重要信息，以此为戒来保持健康的生活方式。

研究结果表明AGE的积累会介导特定信号通路，可以增强进食以及神经退行性变。再次强调了AGE与促进疾病、增加食欲和神经退行性疾病等都有关系。

那么在生活中我们如何减缓AGE对健康带来的影响？王钊教授在综述中提到可以通过以下三种方式：

1、药物干预：可以通过AGE形成抑制剂；对已形成AGE造成破坏的试剂；AGE-RAGE轴信号传导的阻断试剂；细胞内GLO、泛素蛋白酶体和自噬途径的诱导剂；

2、饮食习惯的控制：由于反复加热食用油可能会导致饮食中 AGE 的增加，应注意合理控制高碳水化合物和高热量饮食、高温熟食的日常习惯；

3、生活习惯的控制：如长期吸烟者比一般不吸烟者发生心脏代谢并发症的风险更高，因为烟草成分在燃烧后可能形成AGEs；久坐的生活方式也会导致AGEs的形成。

最后希望通过这篇文章加强大家对美拉德反应（MR）及其产物（MRP）——高级糖基化终产物（AGE）的了解，从而采取更健康的饮食和生活方式。

参考文献：

1、Peng H, Gao Y, Zeng C, et al. Effects of Maillard reaction and its product AGEs on aging and age-related diseases. Food Science and Human Wellness, 2023, https://doi.org/10.26599/FSHW.2022.9250094

2、Muniesh Muthaiyan Shanmugam,Jyotiska Chaudhuri,Durai Sellegounder, et al. Methylglyoxal-derived hydroimidazolone, MG-H1, increases food intake by altering tyramine signaling via the GATA transcription factor ELT-3 in Caenorhabditis elegans, eLife (2023). DOI:10.7554/eLife.82446