Redox Biology: SRT1720作为SIRT1激活剂缓解百草枯诱导的帕金森病模型
来源:生物谷原创 2022-12-26 11:01
帕金森病(PD)是最常见的运动障碍,是第二大常见的中枢神经系统退行性疾病,困扰着1-2%的65岁以上人群。
帕金森病(PD)是最常见的运动障碍,是第二大常见的中枢神经系统退行性疾病,困扰着1-2%的65岁以上人群。PD被分类为多巴胺能(DAergic)神经元的丧失,SIRT1缺陷减弱MPP+在DAergic细胞中诱导的凋亡。
图片来源:https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102534
近日,来自国立政治大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“SRT1720 as an SIRT1 activator for alleviating paraquat-induced models of Parkinson’s disease”的文章,该研究揭示了SRT1720可能具有预防帕金森病的治疗潜力。
流行病学研究已经将除草剂与帕金森氏病(PD)联系在一起,其中最强烈的联系是长期接触。百草枯(Paraquat,PQ)是一种除草剂,可诱发帕金森病样综合征,已被广泛接受为帕金森病的模拟物。目前,帕金森病的进展尚无有效的治疗方法,寻找有效的治疗方法迫在眉睫。
近年来,SIRT1等sirtuins(sirtuins,SIRTs)的活性受损可能与PD的发病机制有关。然而,SIRT1激动剂的非特异性使得其对PD的保护机制尚不清楚,阻碍了SIRT1的治疗应用。因此,本研究探讨了Sirtris合成的更特异的SIRT1激动剂SRT1720在减轻PQ诱导的帕金森病细胞和动物模型毒性方面的保护机制和治疗潜力。
在本研究中,研究者展示了SRT1720减轻PQ在细胞和动物模型中的毒性。SIRT1的遗传沉默和药理抑制减弱了SRT1720对PQ诱导的毒性的保护作用。此外,SRT1720不仅减轻了PQ引起的氧化应激和线粒体自由基形成的增加,而且还降低了线粒体膜电位。
此外,SRT1720还逆转了PQ诱导的PGC-1α水平下降和线粒体生物发生。虽然PQ和SRT1720提高了NRF2和抗氧化酶水平,但只有PQ降低了抗氧化酶活性,而SRT1720没有。NRF2和PGC-1α沉默减弱了SRT1720对PQ诱导的毒性的保护作用。SRT1720靶向sirt1并激活下游的pgc-1α和nrf2信号,以防止PQ诱导的毒性,包括氧化应激和线粒体功能障碍。
SRT1720抑制PQ诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞ROS形成和线粒体功能障碍
图片来源:https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102534
综上所述,本研究首次证明了SRT1720作为SIRT1激活剂,可以阻止PQ对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的细胞毒作用。体外的保护机制包括调节PGC-1NRF2和α,前者激活线粒体功能,后者提高抗氧化酶活性,以应对PQ诱导的细胞功能障碍(如氧化应激),从而防止细胞死亡。在体内PD模型中,SRT1720进一步保持了中脑SNPC DATH和PGC-1α的水平和运动功能,提示SRT1720或SIRT1靶向药物是治疗PD的新疗法。(生物谷 Bioon.com)
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