Redox Biology: SRT1720作为SIRT1激活剂缓解百草枯诱导的帕金森病模型

帕金森病(PD)是最常见的运动障碍，是第二大常见的中枢神经系统退行性疾病，困扰着1-2%的65岁以上人群。PD被分类为多巴胺能(DAergic)神经元的丧失，SIRT1缺陷减弱MPP+在DAergic细胞中诱导的凋亡。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102534

近日，来自国立政治大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“SRT1720 as an SIRT1 activator for alleviating paraquat-induced models of Parkinson’s disease”的文章，该研究揭示了SRT1720可能具有预防帕金森病的治疗潜力。

流行病学研究已经将除草剂与帕金森氏病(PD)联系在一起，其中最强烈的联系是长期接触。百草枯(Paraquat，PQ)是一种除草剂，可诱发帕金森病样综合征，已被广泛接受为帕金森病的模拟物。目前，帕金森病的进展尚无有效的治疗方法，寻找有效的治疗方法迫在眉睫。

近年来，SIRT1等sirtuins(sirtuins，SIRTs)的活性受损可能与PD的发病机制有关。然而，SIRT1激动剂的非特异性使得其对PD的保护机制尚不清楚，阻碍了SIRT1的治疗应用。因此，本研究探讨了Sirtris合成的更特异的SIRT1激动剂SRT1720在减轻PQ诱导的帕金森病细胞和动物模型毒性方面的保护机制和治疗潜力。

在本研究中，研究者展示了SRT1720减轻PQ在细胞和动物模型中的毒性。SIRT1的遗传沉默和药理抑制减弱了SRT1720对PQ诱导的毒性的保护作用。此外，SRT1720不仅减轻了PQ引起的氧化应激和线粒体自由基形成的增加，而且还降低了线粒体膜电位。

此外，SRT1720还逆转了PQ诱导的PGC-1α水平下降和线粒体生物发生。虽然PQ和SRT1720提高了NRF2和抗氧化酶水平，但只有PQ降低了抗氧化酶活性，而SRT1720没有。NRF2和PGC-1α沉默减弱了SRT1720对PQ诱导的毒性的保护作用。SRT1720靶向sirt1并激活下游的pgc-1α和nrf2信号，以防止PQ诱导的毒性，包括氧化应激和线粒体功能障碍。

SRT1720抑制PQ诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞ROS形成和线粒体功能障碍

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102534

综上所述，本研究首次证明了SRT1720作为SIRT1激活剂，可以阻止PQ对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的细胞毒作用。体外的保护机制包括调节PGC-1NRF2和α，前者激活线粒体功能，后者提高抗氧化酶活性，以应对PQ诱导的细胞功能障碍(如氧化应激)，从而防止细胞死亡。在体内PD模型中，SRT1720进一步保持了中脑SNPC DATH和PGC-1α的水平和运动功能，提示SRT1720或SIRT1靶向药物是治疗PD的新疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chih-Chang Chao et al. SRT1720 as an SIRT1 activator for alleviating paraquat-induced models of Parkinson's disease. Redox Biol. 2022 Dec;58:102534. doi: 10.1016/j.redox.2022.102534.