Adv Sci：安徽大学叶守东等发现抗菌老药变干细胞保鲜剂，靠乙酰化重写多能程序
来源：iNature 2026-10-15 11:53
本研究结果为多能性调控网络提供了全新研究视角，同时为体外分离其他物种胚胎干细胞提供了潜在新策略。
尽管干细胞多能性维持相关研究已取得重大进展，但体外成功构建多种动物物种胚胎干细胞（ESCs）仍存在诸多难题，这表明培养体系仍需进一步优化。
2026年9月27日，安徽大学叶守东、中国科学技术大学周敏、同济大学刘文强共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Chemical Screening Identifies Danofloxacin as a Self-Renewal Agonist of Embryonic Stem Cells through Alleviation of HDAC1-Mediated Deacetylation of Tert and Prdm10的研究论文。
本研究通过小分子化合物库筛选，发现达氟沙星可促进小鼠胚胎干细胞干性维持。达氟沙星能够提升未分化细胞克隆形成能力，并可辅助获得嵌合体小鼠。
机制层面，该药物可抑制HDAC1的表达与酶活性，使H3K9ac、H3K27ac修饰水平上调，进而促进端粒酶逆转录酶（Tert）与Prdm10基因表达。功能实验证实，过表达Tert或Prdm10可重现达氟沙星促进胚胎干细胞自我更新的作用；而敲低任一基因都会阻断该效应。此外，升高的H3K9ac与H3K27ac修饰可激活PI3K/AKT、HIF-1α信号通路，两条通路共同介导Tert与Prdm10的转录上调。
本研究结果为多能性调控网络提供了全新研究视角，同时为体外分离其他物种胚胎干细胞提供了潜在新策略。
学界对胚胎干细胞（ESCs）最优培养体系的探索始于1981年，Evans与Martin从受精4.5天的小鼠胚胎中分离获得小鼠胚胎干细胞（mESCs），证实该细胞具备二倍体核型与多向分化潜能。1984年Wobus取得重大突破，将有丝分裂灭活的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）用于mESCs培养，显著提升细胞干性。
该培养体系依托灭活MEFs与胎牛血清（FBS），可实现mESCs体外长期自我更新。MEFs分泌的关键细胞因子为白血病抑制因子（LIF），其主要通过激活JAK/STAT3信号通路维持mESCs干性；现已筛选出Tfcp2l1、Gbx2、Klf4等多个STAT3下游靶基因，均在干性维持中发挥核心作用。但采用血清与饲养层细胞培养mESCs，会阻碍研究者深入解析干细胞维持的分子机制。
为解决上述局限，越来越多研究采用组分明确的小分子化合物开展ESCs体外培养。小分子化合物的应用降低实验成本、提升实验效率，推动干细胞生物学领域发展。其中最具代表性的是2i小分子组合：CHIR99021（CHIR）与PD0325901（PD）。
CHIR抑制糖原合成酶激酶3β（Gsk3β），PD抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）。CHIR激活Wnt/β-连环蛋白通路，下调Tcf3表达；Tcf3是Nanog、Esrrb等多能性标志物的转录抑制因子。PD通过抑制MEK的直接底物ERK，稳定Klf2蛋白水平。此外，GO6983、CID755673、Spautin-1等小分子同样被证实可有效维持ESCs干性。
目前已从小鼠、大鼠、猪、鸡、人、猴等多个物种中成功建系ESCs，但仅有小鼠与大鼠ESCs注射胚胎后可获得具备生殖系嵌合能力的嵌合体动物，其他物种的该功能仍难以实现。因此，构建全新体外培养体系以稳定维持ESCs自我更新与多能性，是亟待攻克的核心难题。
DFA维持mESC干性的机制（摘自Advanced Science ）
本研究利用Rex1-GFP报告基因mESC细胞株，从小分子化合物库中筛选得到达氟沙星（DFA），证实其可促进胚胎干细胞多能性维持。DFA能够持续维持Rex1-GFP细胞株绿色荧光信号，上调多能相关基因、Tert与Prdm10的转录水平。
DFA处理可下调HDAC1表达，升高组蛋白H3第9位赖氨酸乙酰化（H3K9ac）、第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac）修饰水平，提示二者存在机制关联。上述乙酰化修饰大量富集于Tert与Prdm10基因座位，促进二者转录，进而维持胚胎干细胞自我更新。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202500624
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