德谷胰岛素利拉鲁肽注射液——口服降糖药失效后的降糖“小能手”

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其患病率在全球范围内呈上升趋势。中国是糖尿病第一大国，截至2019年底，中国糖尿病患者总数已经达到1.4亿人，其中约有一半是未被诊断的糖尿病患者。此外，还有大量糖尿病前期人群^[1]。2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型，其发病机制复杂，涉及全身多个器官和组织，主要病理生理机制是β细胞功能的逐渐衰退直至衰竭。口服药物（OAD）是糖尿病治疗的中药手段之一，但根据糖化血红蛋白监测网数据显示^[1]，我国单纯使用OAD治疗的T2DM患者，HbA_1c达标率仅为30%左右。即使使用多种OADs，我国T2DM患者空腹及餐后血糖达标率也仅为50%^[2]。这就意味着单纯使用OADs，已经不能长期有效维持T2DM的血糖控制。因此随着β细胞功能的持续衰退，T2DM的治疗从OAD逐渐过渡到胰岛素治疗。基础胰岛素成为OADs治疗控制不佳的T2DM患者起始治疗的首选^[3-4]，但基础胰岛素的应用存在起始治疗时间过晚，起始剂量不足，剂量调整不充分等弊端，导致血糖达标率也仅维持在40% 左右^[5]，而传统的“阶梯式”治疗模式又会导致患者血糖的反复及并发症风险的升高。因此如何尽早提高血糖达标率、改善患者预后，成为了临床T2DM管理亟需解决的问题，“早期联合”治疗打开T2DM治疗新大门。2023最新版美国糖尿病协会（ADA）指南和《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指南均推荐2型糖尿病（T2DM）要“早期联合”治疗，以期通过不同作用机制药物间的联合最大限度减少高血糖暴露，阻止或延缓并发症的发生。众多联合治疗方案中基础胰岛素与GLP-1RA的早期联合脱颖而出，研究结果表明^[6]：胰岛素和GLP-1RA是降糖疗效最强的两类药物，两者同属注射类降糖药物，通过机制互补多靶向作用于糖尿病多项生理病理机制，兼顾空腹和餐后血糖的控制，强效降糖的同时减轻体重增加和低血糖风险，实现“增效减副”的效果。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（简称“IDegLira”）是全球首个基础胰岛素与长效GLP-1RA的联合制剂，含有70%的德谷胰岛素(IDeg）和30%的门冬胰岛素（IAsp），前者能平稳有效控制空腹血糖，后者发挥餐时胰岛素作用，覆盖全天各餐餐后血糖从而实现全天血糖控制，且使用便捷，每日一次给药，不受进餐时间影响，显著提高患者用药依从性，成为OADs治疗失败后的新型控糖“小能手”。

现分享一例多种OADs治疗后血糖依然控制不佳转为IDegLira治疗的案例。

案例

患者，女性，62岁。

主诉：发现血糖升高8年，头晕6小时

现病史：患者于8年前因昏迷来我院住院，查血糖38 mmol/L，诊断为T2DM，糖尿病酮症酸中毒，出院后予诺和灵30R治疗，血糖控制良好，7年前始改用口服降糖药物治疗。目前使用格列齐特缓释片（60 mg 1天1次）、达格列净(10 mg 1天1次)、利格列汀(5 mg 1天1次)治疗，血糖控制欠佳，伴肢体麻木，无视物模糊。6小时前无明显诱因出现头晕，视物天旋地转感，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容，无头痛、胸闷，无心慌、出冷汗，无腹痛、腹泻、发热等。精神、睡眠一般，胃纳良好，大、小便正常。

既往史：有高血压病史8年，口服降压药治疗，自诉血压控制良好。否认食物、药物过敏史。

个人史：否认嗜酒、吸烟史。

家族史：其母亲、哥哥、姐姐均患有糖尿病。

体格检查：身高151 cm，体重49 kg，体重指数（BMI）21.5 kg/m²，腰围76 cm，血压136/75 mmHg，体温36.5 ℃，呼吸19次/分，心率73次/分。双足背动脉搏动正常。系统检查无异常。

实验室检查：

注：HbA_1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2小时血糖；TC：总胆固醇 ；LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯 ；BUN：尿素氮；Scr：血肌酐；eGFR：估算肾小球滤过率

其他辅助检查：

• 腹部超声：脂肪肝
• 神经、肌电图：双侧腓总神经受损
• 眼底检查：糖尿病视网膜病变
• 颈动脉彩超：双侧颈动脉内中膜增厚
• 下肢动脉彩超：双下肢动脉硬化
• 心脏彩超：二、三尖瓣、主动脉瓣少量反流，左室舒张功能减低
• 心电图：未见异常
• 颅脑MRI、MRA：轻度脑动脉硬化
• 颈椎MRI：颈椎退行性病变，颈4/5,5/6,6/7椎间盘突出。

既往血糖监测及低血糖发生情况：

平均FPG 8-15mmol/L，平均2h-PPG 未规律监测，未发生过低血糖

病例特点：

1.中老年女性，疾病病程长；

2.口服3种OADs血糖依然控制不佳：糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖均不达标

3.合并高血压、脂肪肝、高脂血症等多种伴随疾病

4.已出现糖尿病微血管并发症：糖尿病神经病变，糖尿病视网膜病变，糖尿病周围血管病变

初步诊断

1.2型糖尿病伴多个并发症，糖尿病神经病变，糖尿病视网膜病变，糖尿病周围血管病变

2.高血压1级（极高危）

3.脑动脉硬化症

4.脂肪肝

治疗方案

给予口服伏格列波糖分散片0.2mg TID联合德谷胰岛素利拉鲁肽注射液14剂量单位，治疗期间血糖情况及具体治疗方案见表1

表1 治疗期间血糖情况及具体治疗方案

注：FPG: 空腹血糖；2hPPG：餐后2小时血糖；HbA_1c：糖化血红蛋白

案例讨论

本例患者为62岁中老年女性，糖尿病病程8年，疾病病程长，既往曾使用多种OADs治疗血糖依然控制不佳：HbA_1c：9.8%；FPG 14.5mmol/L；PPG：17.1mmol/L，同时合并高血压、高脂血症等多种伴随疾病，且已出现糖尿病微血管并发症：糖尿病神经病变，视网膜病变，周围血管病变。综合以上因素，平稳控制血糖（HbA_1c <7.0%，FPG<6.1mmol/L）成为首要治疗目标，患者空腹及餐后血糖明显升高，治疗方案要兼顾餐前及餐后血糖；结合患者疾病特点及指南推荐，IDegLira纳入起始治疗考虑范畴。作为全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液，IDegLira在胰岛素使用剂量更低的情况下，能兼顾空腹及餐后血糖的控制，降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。

循证证据方面，DUAL I全球研究针对既往使用口服降糖药物治疗血糖控制不佳2型糖尿病患者，对比了起始IDegLira与德谷胰岛素、利拉鲁肽单药治疗的疗效与安全性^[7]。结果显示：IDegLira治疗组糖化血红蛋白（HbA_1c）及空腹血糖(FBG)降幅均优于德谷胰岛素治疗组和利拉鲁肽治疗组，且IDegLira不增加体重和低血糖风险，同时减少了基础胰岛素或GLP-1RA的用量。再次证实IDegLira兼具胰岛素和GLP-1RA的临床优势，实现血糖控制的同时，改善胰岛素治疗后的体重增加，降低低血糖风险，实现“增效减负”的效果。同时IDegLira每日一次皮下注射治疗，使用简单便捷，患者更易接受该治疗方案并长期坚持，提高治疗依从性。

治疗过程中，患者血糖明显改善，FPG从14.5mmol/L下降到5.6mmol/L，2hPPG从17.1mmol/L下降到8.5mmol/L，体重治疗2周后体重减轻1.3kg，实现降糖及减重双重获益。

综上所述：随着T2DM的病情进展，单独使用OADs或基础胰岛素治疗均无法长期维持良好的血糖控制，早期联合治疗成为T2DM治疗的主流趋势，延缓糖尿病并发症发生发展的同时改善患者预后。IDegLira作为全球首个基础胰岛素GLP-1RA联合制剂，融合了胰岛素与GLP-1RA两种最强降糖疗效的药物优势，简化了基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗方案，兼顾空腹和餐后血糖控制，强效控糖的同时带来减少体重增加及低血糖风险的双重优势，且使用更加便捷、灵活，成为OADs治疗失败的T2DM患者起始注射治疗的新选择。

参考文献

1.高蕾莉, 纪立农,等. 2009~2012年我国2型糖尿病患者药物治疗与血糖控制状况调查. 中国糖尿病杂志. 2014,22(7):594-598. 

2.Ji LN, et al.  J Diabetes. 2015 Mar;7(2):166-73. 

3.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4)315-409. 

4.纪立农，等. 中华糖尿病杂志. 2020;28(10)721-728. 

5.Ji L, et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19(6):822-830. 

6.Tsapas A, et al.Ann Intern Med. 2020 Aug 18;173(4):278-286.

7.Gough SC,et al.Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Nov;2(11):885-93. 

作者简介：

苏健民

广东医科大学附属医院内分泌科  副主任医师

毕业于中山医科大学。现任广东省医学教育协会糖尿病专委会委员，广东省健康管理学会甲状腺病学专业委员会委员，广东医科大学附属医院住培教学督导专家。从事内分泌专业的临床、教学、科研工作20余年，对内分泌及代谢性疾病，疑难危重病例的诊治有丰富的临床经验。