METTL8介导的线粒体tRNA M3C修饰平衡线粒体翻译

线粒体包含一种特殊的翻译机制，用于合成线粒体编码的呼吸链成分。线粒体tRNAs(mt-tRNAs)也是由线粒体DNA产生的，类似于它们的细胞质对应物，是转录后修饰的。在这里，作者发现RNA甲基转移酶METTL8是一种线粒体蛋白，它促进mt-tRNASer(UCN)和mt-tRnathr的C32位的3-甲基胞苷(M3C)甲基化。METTL8基因敲除细胞显示呼吸链活性降低，而过度表达则增强活性。

在胰腺癌中，METTL8水平较高，这与患者存活率降低和呼吸链活性增强有关。线粒体核糖体分析发现依赖于mt-tRNASer(UCN)和mt-tRNAThr密码子的有丝分裂体停滞。使用质谱对呼吸链复合物进行进一步分析，发现复合物I中线粒体编码的蛋白ND6和ND1的结合减少。因此，通过METTL8介导的m3C32甲基化，mt-tRNASer(UCN)和mt-tRnathr依赖的密码子的平衡翻译可能有助于线粒体呼吸链的最佳组成和功能。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.10.018

RNA修饰是一种非常普遍的现象，几乎存在于所有的RNA物种中。非编码RNA，如核糖体RNA (rRNA)和转移RNA (tRNAs)，是经过大量修饰的，导致了特有的RNA结构和功能。trnase具有氨基酸(氨基酰化)和反密码子信息来解码mRNA上的遗传信息。它们与核糖体相互作用，也与密码子相互作用，许多修饰对这些相互作用非常重要。这允许摆动配对和密码子谱的增加，从而提高了特定tRNA的解码潜力。

此外，反密码子臂在反密码子两侧的区域也被大量修饰，例如，这对于正确的核糖体结合和在翻译周期中的进展是很重要的。这样的修饰可以导致反密码子臂内的结构排列，这对这一过程很重要。tRNA其他部分的修饰通常是为了正确的非酰基化或适应特定的二级结构，这是tRNA生命周期的特定方面所需要的。这不仅在人细胞质tRNAs中可以观察到，在线粒体tRNAs (mt-tRNAs)中也可以观察到，但mt-tRNAs的修饰较少。

最近，在人类mRNA上也发现了RNA修饰。除了众所周知的添加了7-甲基鸟苷(M7G)的帽子结构外，N6-甲基腺苷(M6A)是mRNA上含量最丰富的修饰核苷酸，影响mRNA的选择性剪接；mRNA输出、定位和翻译或mRNA稳定性。

M6A甲基化标记是由甲基转移酶样3(METTL3)及其结合伙伴METTL14组成的特定编写体复合物催化的。在这个紧密的异二聚体复合物中，两种蛋白质都形成了催化中心，识别众所周知的m6A甲基化的RACH(R=G/A；H=A/C/U)基序。

METTL3和METTL14是甲基转移酶大家族的成员，其中许多与RNA或DNA甲基化有关。最近的近亲是METTL4，它与m6A对DNA(M6dA)的修饰有关，尽管定量液相色谱-质谱(LC-MS)实验没有发现m6dA，至少在小鼠组织的DNA中没有发现m6dA。它还在小核RNA(SnRNAs)上产生m6A，核糖的第20位额外甲基化以产生m6Am。

另一种作用于rna的甲基转移酶是mettl1，它在多种不同的底物上产生m7G修饰，包括tRNA、microRNA前体和mRNAs。METTL15定位于线粒体，并将N4-甲基胞苷(M4C)引入线粒体12SRRNA，影响线粒体核糖体的正常生物发生

METTL8介导的线粒体tRNA M3C修饰平衡线粒体翻译

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.10.018

在这里，作者评估了METTL8在人类细胞中的生化机制和分子功能。METTL8基因敲除(KO)导致未经修饰的tRNA和呼吸链活性受损。最后，在高度侵袭性胰腺癌细胞中观察到METTL8过表达，并伴有明显增强的呼吸链活性。胰腺癌细胞的这种METTL8成瘾可能是RNA治疗的一个有价值的新靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Eva Schöller et al. Balancing of mitochondrial translation through METTL8-mediated m 3 C modification of mitochondrial tRNAs. Mol Cell. 2021 Nov 8; S1097-2765(21)00910-2. doi: 10.1016/j.molcel.2021.10.018.