《神经病学》：首个大型前瞻性真实世界研究证实，血液标志物预测阿尔茨海默病可行！

“滴血验病”是医学界渴望实现的愿景，但相较于病变部位而言，血液中标志物的浓度通常较低，测量结果的可靠与否难免让人心存怀疑。

好消息是，血液中阿尔茨海默病（AD）标志物测量的可靠性和疾病预测价值，终于在大型前瞻性队列研究中得到了分析。

近日，来自法国波尔多神经退行性疾病研究所的Vincent Planche研究团队，在《神经病学》期刊上发表了一项研究成果[1]。

研究人员对2277位轻度认知功能损害/主观认知抱怨患者展开分析，发现大多数血液中的AD标志物和脑脊液中的同类标志物存在中等程度的相关性。尤其值得一提的是，血液中的p181-tau蛋白能较好地提示5年内AD/AD合并痴呆的风险。不过，研究人员也发现血液标志物对现有的AD预测模型的改善程度较为有限。

此研究利用接近真实世界特征的患者队列，证明了血液与脑脊液中AD标志物浓度、以及血液中AD标志物与PET结果的相关性。但血液标志物在临床的合理应用，以及更完善的AD预测模型的构建，依然任重道远。

文章题图

AD起病后不断恶化的病情和有限的治疗手段，促使研究人员们对发病前的病理特征等展开分析，不断涌现的AD标志物也让识别高危人群逐渐可行[2]。但这些标志物的测定大多依赖淀粉样蛋白/tau蛋白正电子发射断层成像（PET）和脑脊液活检等有创、昂贵、可及性差的检查方式[3,4]，进而限制了部分患者的早期诊断和临床前期免疫疗法的开展。

有研究表明血液和脑脊液/PET等方式检查到的AD标志物存在相关性[5]，血液磷酸化tau蛋白可用于AD和其他神经退行性疾病的区分，血液标志物用于AD相关痴呆风险的预测也同样可行[6-7]。但较高的入组门槛、有限的样本量和重叠的研究对象，给既往研究结论的可推广性和血液标志物的临床应用价值蒙上了疑云。

Planche团队想知道在未经筛选的、轻度认知功能损害/主观认知抱怨的人群中，血液中测得的AD/神经退行性标志物和脑脊液的测量结果/PET检查的结果是否相关；以及血液标志物在随访阶段预测AD/AD合并痴呆的效果又如何。带着这些问题，Planche团队借助MEMENTO队列展开了探索。

MEMENTO队列从法国26家记忆门诊招募了非常轻微到轻微认知功能受损（临床痴呆评定量表0-0.5分）或60岁以上、存在主观认知抱怨的患者，并抽取血液样本对AD相关的标志物进行测定。存在头部外伤史且遗留神经功能缺损、过去三个月内发生或既往遗留神经功能缺损的卒中、脑部肿瘤、癫痫、精神分裂症、家族性AD基因突变和文盲等则予以排除。

在后续5年的随访期间，患者接受了至少每年一次的多种认知功能评估。研究人员还分析了患者AD相关的磁共振成像特征，部分患者完成了淀粉样蛋白PET成像检查或脑脊液取样。

从2011年到2014年间，共有2277位至少接受了一次血液标志物检查的患者被纳入分析。其中357位患者在采血后一年内接受了腰椎穿刺活检，649位患者拥有可用的淀粉样蛋白PET检查结果。在5年的随访期间，共确诊257例AD/AD合并痴呆。

研究人员根据淀粉样蛋白PET检查的结果将患者进行分组，发现血液中测得的Aß42/40比值、p181-tau蛋白浓度和神经丝轻链蛋白浓度，与PET检查提示的病变程度存在关联。利用受试者工作曲线对不同血液标志物进行对比后Planche团队发现，p181-tau蛋白浓度是识别淀粉样蛋白PET阳性的最佳指标（受试者工作曲线下面积：0.74，95%CI：0.69-0.79）。

淀粉样蛋白PET阳性组和阴性组间不同血液标志物的对比

除了总tau蛋白，血液和脑脊液测得的同类标志物均显著相关。研究人员还对血液和脑脊液中的标志物按照三分位数进行了分组，并对比了不同组间AD/AD合并痴呆的风险。结果提示，血液和脑脊液中的p181-tau蛋白、神经丝轻链蛋白以及Aß42/40比值与AD/AD合并痴呆的发病风险存在剂量-效应关联。

不同标志物按照三分位数分组后，各组结局事件发生风险的对比

p181-tau蛋白拥有最佳的AD/AD合并痴呆风险的预测效能（C指数：0.731，95%CI：0.694-0.768）。但相较于纳入了常见临床变量（年龄、性别、教育水平、记忆和认知测试表现等，C指数：0.884）或科研变量（临床数据、ApoE基因型、MRI皮质厚度等，C指数：0.907）的模型而言，预测效果均有不小的差距。将血液p181-tau和Aß42/40比值加入前述模型后，预测效能仅有小幅提升。

不同指标的结局事件预测效能对比

考虑到疾病进展阶段和血液中标志物浓度的关联，研究人员依据临床痴呆评定量表结果和是否存在失忆将患者分别分组，结果表明：血液中p181-tau蛋白在临床痴呆评定量表得分为0的患者群体中拥有更好的预测效果（C指数：0.830）。

据了解，Planche团队的这个研究首次在接近真实世界特征的大型前瞻性队列中，证明了血液中测得的AD标志物和脑脊液中同类标志物的中度关联；血液和脑脊液中p181-tau蛋白和神经丝轻链蛋白的浓度，在5年随访期间有着相似的AD/AD合并痴呆的预测效能。相较于其他血液AD标志物，p181-tau蛋白是5年内AD/AD合并痴呆的最佳预测指标。

值得一提的是，在5年这一相对较短的随访时间内，p181-tau蛋白在基线痴呆评分较低的患者群体中具有更好的预测效果，说明p181-tau蛋白可能更适合用于预测快速进展的AD患者。

与此同时，此研究也存在一定的局限性：如不同标志物采用的测量方式存在差异，可能影响结果的准确和一致性；p217-tau蛋白的AD诊断价值也许优于p181-tau蛋白，但在此研究中并未进行测定；血液标志物采用三分位数分组，合理的截断值仍有待未来研究进一步给出；患者健康相关的资料特征收集也存在一定的不足。

总的来说，在未来的记忆疾病门诊中，血液AD标志物有望得到进一步应用。与临床和影像学提示的AD前驱期表现相结合，才能更好地发挥血液AD标志物的疾病预测效能。

参考文献

[1] Planche V, Bouteloup V, Pellegrin I, et al. Validity and Performance of Blood Biomarkers for Alzheimer Disease to Predict Dementia Risk in a Large Clinic-Based Cohort [published online ahead of print, 2022 Oct 19]. Neurology. 2022;10.1212/WNL.0000000000201479. doi:10.1212/WNL.0000000000201479

[2] McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):263-269. doi:10.1016/j.jalz.2011.03.005

[3] Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021;397(10284):1577-1590. doi:10.1016/S0140-6736(20)32205-4

[4] Villemagne VL, Fodero-Tavoletti MT, Masters CL, Rowe CC. Tau imaging: early progress and future directions. Lancet Neurol. 2015;14(1):114-124. doi:10.1016/S1474-4422(14)70252-2

[5] Leuzy A, Cullen NC, Mattsson-Carlgren N, Hansson O. Current advances in plasma and cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer's disease. Curr Opin Neurol. 2021;34(2):266-274. doi:10.1097/WCO.0000000000000904

[6] Karikari TK, Pascoal TA, Ashton NJ, et al. Blood phosphorylated tau 181 as a biomarker for Alzheimer's disease: a diagnostic performance and prediction modelling study using data from four prospective cohorts. Lancet Neurol. 2020;19(5):422-433. doi:10.1016/S1474-4422(20)30071-5

[7] Janelidze S, Mattsson N, Palmqvist S, et al. Plasma P-tau181 in Alzheimer's disease: relationship to other biomarkers, differential diagnosis, neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer's dementia. Nat Med. 2020;26(3):379-386. doi:10.1038/s41591-020-0755-1