Nature：重要发现！科学家识别出能让机体更易患上结核病但却不会患其它感染性疾病的特殊遗传突变！

结核病是世界上传染病死亡的主要原因，据推测，这些死亡患者可能占到了结核病感染人数的5%，抗生素能挽救一些结核分枝杆菌感染患者的生命，但在感染的流行程度和其影响的目标严重程度之间仍然存在一定的鸿沟，如今越来越多的研究证据表明，机体对结核病的遗传易感性或许就是造成这一差距的主要原因。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency”的研究报告中，来自安蒂奥基亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种罕见的遗传突变，携带这种突变的个体或许更易于患上结核病，但奇怪的是，其并不会患上其它感染性疾病，相关研究发现或许会颠覆长期以来科学家们对机体免疫系统的假设。

科学家们早就知道，机体后天缺乏一种称之为TNF的促炎性细胞因子或许与结核病发病风险增加直接相关，这项研究中，研究人员揭示了TNF缺陷背后的遗传原因以及潜在的机制，即缺乏TNF会促使肺部中的特定免疫过程丧失功能，从而导致严重的靶向性疾病。TNF长期以来被认为是机体免疫反应的关键刺激子，实际上其发挥的作用可能要小得多，这一发现或许具有非常深远的临床意义。研究者Casanova说道，过去40年的科学文献已经将多种促炎性功能归因于TNF，但除了能保护机体肺部抵御结核分枝杆菌外，其或许在机体炎症和免疫力方面发挥的作用有限。

20多年来，研究者Casanova的实验室抑制在同多个国家的研究人员联合研究引起结核病的遗传原因，他们维护着一个不断增长的全外显子组序列数据库，这些数据库来自迄今为止超过25,000名全球患者，其中大约有2000名个体患有结核病。多年来，研究人员识别出能让一些人群对于结核病易感的多种罕见遗传突变，比如，CYBB基因的突变就能促使一种称之为呼吸爆发（respiratory burst）的免疫机制失效，而呼吸爆发会产生活性氧自由基，尽管其名字听起来像是肺部发生的事件，但实际上其会发生在机体全身的免疫细胞中。ROS能帮助吞噬细胞摧毁被吞噬的入侵者，如果ROS无法产生的话，这些病原体就会不受控制地防止，从而导致机体出现衰弱的并发症，因此，CYBB突变的携带者不仅容易感染结核病，而且还容易感染多种感染性疾病。

这项研究中，研究人员推测，类似的先天性免疫错误或许是哥伦比亚两名患者（28岁女性和其32岁的堂兄）反复因严重的肺部疾病住院治疗随后发现复发性结核病感染的原因，在每个周期中，其对抗结核病抗生素的反应良好，但在一年内其又会疾病复发。让研究人员费解的是，其长期健康记录显示，机体免疫功能正常，且其它方面也都很健康；为了发现这两名患者为何更容易患结核病，研究人员对其机体的全外显子组进行测序，并对其各自的父母和亲戚进行了遗传分析。

科学家识别出能让机体更易患上结核病但却不会患其它感染性疾病的特殊遗传突变

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07866-3

这两名患者是其大家庭中仅有的携带TNF基因突变的成员，该基因编码着与机体多种生物学过程调节相关的蛋白，TNF，简称为“肿瘤坏死因子”（tumor necrosis factor），增加TNF的产生往往与多种疾病发生相关，比如感染性休克、癌症、类风湿性关节炎和恶质病等，这些疾病都会导致危险的体重下降表现。这种蛋白质主要是由一种称之为巨噬细胞的吞噬细胞所分泌，巨噬细胞依赖于“呼吸爆发”所产生的ROS分子来消灭其所摄入的病原体。

在这两名患者中，其机体的TNF基因无法发挥功能，从而就阻断了“呼吸爆发”的发生，进而阻断ROS分子的产生，结果患者机体中位于肺部的肺泡巨噬细胞就会被结核分枝杆菌所侵染。研究者Boisson-Dupuis博士说道，我们都知道，呼吸爆发对于保护机体抵御多种分枝杆菌的感染非常重要，但如今我们发现，TNF实际上能调节这一过程，而且当肺泡巨噬细胞中缺乏TNF时，个体就会对呼吸传播的结核分枝杆菌更加易感。她补充道，让人惊讶的是，我们的研究对象是从未感染过其它感染性疾病的成年人，尽管其反复暴露于病原体中，其机体显然会选择性地面临感染结核病的风险。

这一研究发现或许解决了科学界长期存在的一个谜团，即为何用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的TNF抑制剂会增加机体感染结核病的风险，如果没有TNF的话，防御它的关键部分或许就会失效。这一研究发现或许能帮助研究人员对TNF在免疫功能中的角色进行彻底重新评估，并有望帮助开发新型疗法。

最后研究者表示，TNF是机体抵御结核病的免疫力所必需的，但其对于抵御其它很多病原体而言似乎是多余的，所以问题就在于，还有哪些促炎性细胞因子在做我们认为TNF所做的工作，如果能在这一方面取得重大发现的话，研究人员或许就能阻断这些细胞因子的功能而不是利用TNF来治疗炎性在其中发挥作用的人类疾病。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Andrés A. Arias, Anna-Lena Neehus, Masato Ogishi, et al. Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07866-3