Nature：老年免疫“掉线”？MIT张锋团队用“肝脏编程术”让T细胞重获新生！

随着全球人口老龄化进程加速，免疫系统的“衰老”已成为影响健康寿命的关键难题。据统计，65岁以上人群因感染性疾病住院的风险是年轻人的3倍以上，癌症发病率也随年龄显著上升，其中免疫系统功能下降被认为是重要诱因之一，尤其令人担忧的是，老年人对疫苗的应答普遍较弱，这意味着即使接种疫苗，保护效果也大打折扣。

在这一背景下，如何“重启”老化的免疫系统，成为医学界的前沿热点。日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity”的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究发现，通过向肝脏递送特定mRNA就能成功在老年小鼠体内重建“临时胸腺工厂”，从而显著提升T细胞的数量与功能，甚至增强了抗癌免疫疗效；这一研究不仅为抗衰老免疫干预提供了全新思路，也展现了mRNA技术在系统免疫调控中的巨大潜力。

免疫衰老：胸腺“退休”，T细胞“断供”

要理解这项研究的价值，首先得认识免疫系统是如何老化的。人体免疫军队中的“特种兵”—T细胞，主要在胸腺中发育成熟；胸腺就像一座“新兵训练营”，不仅筛选出能识别不同病原的T细胞，还分泌多种细胞因子，帮助T细胞存活与功能维持。然而从成年早期开始，胸腺就开始逐渐萎缩，这个过程被称为“胸腺退化”。到了75岁左右，胸腺基本失去功能，导致新生T细胞产量锐减，T细胞库多样性下降，这就是为什么老年人更容易感染、患癌，且疫苗效果变差。

以往试图让免疫系统变年轻的尝试多集中在直接注射重组细胞因子或移植干细胞，但这些方法往往伴随炎症、自身免疫等副作用，临床可行性有限。

把肝脏变成“临时胸腺工厂”

这项研究中，研究人员另辟蹊径，提出了一个“合成生物学”式的思路：不直接修复胸腺，而是在体内另一处打造一个“临时工厂”，模拟胸腺分泌关键信号分子。他们选择了肝脏作为“工厂地址”，原因有三：一是肝脏即便在老年仍保持较强的蛋白质合成能力；二是肝脏更容易接纳mRNA递送；三是全身血液循环必经肝脏，便于T细胞“接收信号”。通过多组学分析年轻与年老动物的免疫微环境，研究团队锁定了三个随年龄增长而显著下降的关键信号通路：Notch配体DLL1、FLT3配体（FLT3L）和白介素-7（IL-7）。这三者共同作用于淋巴祖细胞，促进T细胞发育与存活。

研究人员将编码这三种因子的mRNA包装进脂质纳米颗粒，注射到老年小鼠体内。颗粒富集于肝脏，肝细胞摄取mRNA后便开始生产这些蛋白，相当于在肝内建起了一个“信号分泌站”。

通过肝脏重构下降的T细胞信号因子来恢复衰老中的免疫功能信号

效果惊人：T细胞“扩军”，疫苗和抗癌能力双双提升

实验结果显示，这种“肝脏编程”策略能在短期内显著提升老年小鼠的免疫功能：

（1）T细胞数量与多样性回升：治疗后，小鼠体内常见淋巴祖细胞扩增，新生T细胞产量增加，且不影响造血干细胞组成。

（2）疫苗应答增强：在接种模型抗原（卵清蛋白）后，接受mRNA治疗的老年小鼠中，抗原特异性CD8+T细胞数量比未治疗组翻倍。

（3）抗癌免疫“助攻”：当联合使用免疫检查点抑制剂（抗PD-L1）治疗肿瘤时，接受mRNA治疗的小鼠存活率显著提高，肿瘤内T细胞浸润增多、克隆多样性提升。

重要的是，这种效应在停止给药后可逆，且未破坏自身免疫耐受，从而就避免了传统细胞因子疗法常见的炎症与自身免疫风险。研究者Feng Zhang表示，我们的方法更像是“合成胸腺”通过工程化手段让身体自己模拟胸腺功能，如果能恢复免疫系统这样的核心功能，我们就有望帮助人们在老年阶段更长时间保持健康。

目前该研究仍处于动物实验阶段，但已为临床转化指明了方向，研究人员计划进一步探索其他动物模型，并寻找更多可增强免疫的信号因子。此外，他们还将关注该策略对B细胞等其他免疫细胞的影响；随着全球老龄化加剧，维持免疫韧性已成为迫切需求，这项研究表明，通过mRNA进行系统免疫调控是可行且极具前景的策略。或许在不远的将来，一剂“肝脏编程针”就能帮助老年人重建免疫防线，让衰老不再是健康的必然代价。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Friedrich, M.J., Pham, J., Tian, J. et al. Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09873-4