研究发现大脑新皮层神经胶质细胞发生程序

神经元和神经胶质细胞是哺乳动物大脑新皮层基本细胞组成，几乎都由放射状胶质细胞（Radial glial progenitors，RGPs）分裂产生。因此，研究大脑新皮层神经发生和神经胶质细胞发生对于理解的哺乳动物大脑新皮层如何组装和运行的尤其重要。时松海团队之前的研究在单细胞水平系统定量地揭示了RGPs的规律分裂行为和神经元发生细胞程序（Gao et al.， Cell 2014）；然而，目前对神经胶质细胞的发生机制还知之甚少。

在本文中，通过对小鼠大脑新皮层RGPs进行系统性的双荧光标记的嵌合分析（Mosaic analysis with double markers， MADM），在单细胞水平确定了RGPs进行神经胶质发生的细胞程序。在发育过程中，RGPs逐渐完成从神经元发生到神经胶质细胞发生的转换，在胚胎期第16天（E16）达到峰值，E17基本完成转换，约16%左右的RGPs可产生神经胶质细胞。有意思的是，单个RGP按照特定比例进行神经胶质细胞产生，其中星形胶质细胞发生：少突胶质细胞发生：星形胶质细胞和少突胶质细胞发生约为 60%：15%：25%，最终形成三种特定谱系的胶质细胞克隆。另外，单个RGP通过相对随机过程产生命运受限的神经胶质中间前体细胞，进而产生数量相对确定的同一亚型或分化状态的星形胶质或少突胶质细胞，并形成局部克隆簇。另外，星形胶质细胞发生和少突胶质细胞发生是相互独立的。以上研究系统定量地阐明了新皮层神经胶质细胞发生的基本细胞机制。

为了进一步研究神经胶质细胞发生的分子调控机制，本文利用MADM系统的特性研究了肿瘤抑制蛋白Neurofibromin 1（NF1）在单细胞水平上对RGP行为、神经发生和神经胶质细胞发生的调控。虽然神经元和神经胶质细胞都起源于RGPs，但在RGPs中去除NF1显着增加神经胶质细胞产生，不影响神经元的产生。更有意思的是，虽然NF1缺失显着增加了星形胶质细胞和少突胶质细胞的数量，但对这两类细胞的影响程度和细胞调控机制是不同的。NF1的缺失导致星形胶质细胞增加约2倍，但少突胶质细胞增加超过15倍。进一步研究表明，NF1的缺失导致单个RGP产生的星形胶质中间前体细胞数量增加，但不影响单个星形胶质中间前体细胞的产出；相比之下，NF1的缺失不仅显着性增加了少突胶质中间前体细胞的数量，也大大促进了单个少突胶质中间前体细胞的产出，可导致巨型少突胶质细胞克隆的形成。这些研究不仅阐明了RGPs在神经元和不同神经胶质细胞发生中的不同行为和调控机制，也提示少突胶质细胞谱系发生可能与脑肿瘤起源密切相关。

该研究工作在《细胞报告》（Cell Reports）以长文形式发表了题为“大脑新皮层神经胶质细胞发生的特异性前体细胞行为及其与肿瘤发生的关联”（ Distinct progenitor behavior underlying neocortical gliogenesis related to tumorigenesis）的研究论文，阐明了大脑新皮层中神经胶质细胞发生的程序，并提示神经胶质前体细胞的行为异常与神经胶质瘤的发生相关。(生物谷Bioon.com）