免疫细胞竟对大脑“暗箭”相向！研究发现：T细胞经特定整合素介导，在中脑类器官疯狂“搞破坏”，致使神经元损伤加剧！

如果您曾留意生活中的细节，或许会发现这样的场景：在小区的长椅上，一位老人的手不由自主地微微颤抖，起身行走时动作迟缓、步态蹒跚。这些看似奇怪的表现，很可能是帕金森病在作祟。帕金森病，这个在老年人群体中并不罕见的疾病，正悄无声息地影响着无数人的生活。据统计，全球约有1000万帕金森病患者，我国患者人数约占一半，它不仅给患者带来身体上的痛苦，还严重降低了他们的生活质量，让原本简单的日常活动，如穿衣、吃饭、行走，都变得困难重重。多年来，科学家们一直在不懈努力，试图揭开帕金森病的神秘面纱，找到更有效的治疗方法。

最近，发表在NPJ Parkinsons Dis上的一项研究Novel co-culture model of T cells and midbrain organoids for investigating neurodegeneration in Parkinson's disease给帕金森病的研究带来了新的曙光。

一直以来，人们都认为中枢神经系统是免疫豁免的，与免疫系统相对隔绝。但随着医学研究的不断深入，这个传统观念被打破了。科学家们发现，在中枢神经系统的健康和患病状态下，免疫细胞都在其中发挥着作用。在帕金森病患者体内，血脑屏障的完整性遭到破坏，就像一道原本坚固的城墙出现了缺口，使得外周免疫细胞，尤其是T细胞，能够侵入大脑。大量研究表明，T细胞的浸润与帕金森病的发生和病情恶化密切相关。然而，T细胞与大脑细胞之间具体是如何“交流”的，它们相互作用的机制是什么，这些问题一直困扰着科研人员。

为了攻克这一难题，研究团队另辟蹊径，开发了一种全新的模型。他们将人类中脑类器官（hMO）和外周血T细胞结合起来，构建了一种三维共培养模型。

研究人员首先聚焦于hMO的特性研究。他们从健康供体的成纤维细胞入手，通过一系列复杂的技术操作，将其转化为诱导多能干细胞（hiPSC），随后诱导这些干细胞分化形成hMO。在这个过程中，hMO不断发育成熟，细胞类型从以SOX2+神经祖细胞为主，逐渐转变为富含成熟的MAP2+神经元。同时，hMO还稳定表达TH、FOXA2等中脑特异性标记物，这为后续研究提供了极为可靠的细胞模型。

图 1：hMO表达神经元标记物并具有中脑特征

确定了hMO的特性后，研究人员开始优化T细胞与hMO的共培养条件。经过多次试验和对比，他们发现白细胞介素2（IL-2）对于维持T细胞的活力和激活状态起着关键作用，而hMOM培养基则能为hMO的存活提供理想环境。最终，添加IL-2的hMOM培养基成为了最适宜的共培养条件。

在优化后的共培养体系中，研究人员取得了一系列重要发现。激活后的T细胞展现出更强的“侵入”能力，能够顺利进入hMO组织。进一步检测发现，浸润的T细胞高表达LFA-1和VLA-4整合素，而hMO组织中恰好存在它们的配体ICAM-1和VCAM-1，这意味着这些分子很可能在T细胞的浸润过程中扮演着重要角色。

T细胞的浸润给hMO带来了明显变化。与未共培养的hMO相比，共培养后的hMO出现了细胞死亡增加和神经元丢失的情况。深入分析发现，浸润的T细胞会释放颗粒酶B、CD107a等细胞毒性蛋白，同时还会分泌IFN-γ、TNF-α和IL-17等促炎细胞因子，这些物质共同作用，对神经元造成了损伤。

图 2：T细胞浸润与hMO组织中的细胞死亡和神经元丢失相关

此外，研究人员还发现hMO对T细胞的敏感性存在差异。从年龄方面来看，60天的hMO比30天的hMO更容易受到T细胞的浸润，这一结果提示我们，在研究帕金森病这类与年龄相关的神经退行性疾病时，年龄因素至关重要。从区域特异性来讲，与人类大脑皮层类器官（hCO）相比，hMO对T细胞浸润更为敏感。T细胞浸润hCO后，细胞死亡和神经元丢失的现象并不明显，这表明不同脑区组织对T细胞的反应存在差异。

图 3：T细胞-中脑类器官共培养系统的开发和使用策略示意图

总体而言，这项研究所构建的三维共培养模型为深入研究帕金森病中T细胞与大脑细胞的相互作用提供了强大的工具。借助这个模型，我们对T细胞影响中脑组织的机制有了更深入的理解，也认识到这种影响在年龄和脑区方面存在差异。这不仅推动了帕金森病发病机制的研究进程，更为未来帕金森病治疗方法的开发提供了新的方向和思路，有望在未来为众多帕金森病患者带来新的希望和更好的生活。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gerasimova E, Beenen AC, Kachkin D, et al. Novel co-culture model of T cells and midbrain organoids for investigating neurodegeneration in Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis. 2025;11(1):36. Published 2025 Feb 28. doi:10.1038/s41531-025-00882-8