J CLIN IMMUNOL:一种新的STK4突变通过细胞因子诱导的粘附和趋化基因的失调来损害T细胞免疫

人类丝氨酸/苏氨酸激酶4(STK4)缺乏症是一种罕见的常染色体隐性(AR)遗传病，会导致联合免疫缺陷和严重的T细胞淋巴细胞减少症，其特点是易患多种细菌和病毒感染性疾病、皮肤粘膜念珠菌病、淋巴瘤和先天性心脏病。迄今为止，在相对较少的患者中报道了STK4缺乏症，因此，对受影响个体的免疫信号和宿主防御机制受损或失调的程度仍不完全了解。

对小鼠和人类的研究表明，STK4通过调节依赖整合素的T淋巴细胞运输、增殖和分化，在淋巴细胞功能中起关键作用。STK4蛋白在各种人类造血细胞中广泛表达，最显著的是单核细胞并且不仅限于淋巴细胞，然而，它在独立于T细胞功能中的作用还不太清楚。最近，Jørgensen等人通过体外刺激或感染从叙利亚近亲家庭的11岁女性STK4-/-患者获得的外周血单核细胞(PBMC)，研究了STK4缺乏背景下的先天免疫信号传导。

结果表明，由于TANK结合激酶1(TBK1)和干扰素调节因子3(IRF3)磷酸化受损，I/II和III型干扰素(IFN)对多种纯化的toll样受体(TLR)激动剂、活病毒和细菌裂解物的应答有缺陷，此外，还显示了STK4缺陷T细胞和中性粒细胞凋亡增加，可能与早期研究显示的STK4缺陷T细胞叉头框O(FOXO)信号缺陷有关，这进一步支持了STK4在T细胞存活中的重要作用。

图片来源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01115-2

研究者在一个来自亲缘父母的儿童中发现了一常染色体隐性STK4缺陷，这是由于在一个位于激酶结构域下游的编码螺旋状结构域的区域中出现了一个新的纯合子停止-获得突变，该研究分析了这种新变异在先天和适应性细胞介导和体液免疫反应中的功能后果。

1例亲本患者STK4基因纯合突变的鉴定 图片来源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01115-2

该研究的病人是近亲父母(一级近亲)的第三个孩子(男性)，患者有一个较年轻的兄弟姐妹，他们和父母都很健康，但患者的父母报告了患者的两个哥哥姐姐的死亡，其中一名患者死于慢性头痛、咳嗽、淋巴瘤，另一名患者死于慢性咳嗽。然而，没有关于这两个已故兄弟姐妹的详细医疗记录或遗传数据。全基因组测序显示，在STK4基因(NM_006282.2:c.871C>T, p.Arg291*)，而父母和弟弟妹妹均为杂合子携带者，这提示AR遗传模式，并且患者及其家人的STK4基因型通过临床Sanger测序得到证实，该变体的联合注释依赖耗尽(CADD)评分为42，进一步证明了其危害性。研究者使用针对该蛋白N端的单克隆抗体进行蛋白质免疫印迹试验(WB)分析，在患者PBMC来源的T细胞中未检测到突变的STK4蛋白，而与两个不相关的健康对照相比，在父母中检测到中等的STK4蛋白水平。

STK4缺陷患者的微生物暴露谱和抗病毒抗体库 图片来源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01115-2

为了进一步评估患者的体液免疫状态，该研究通过噬菌体免疫沉淀测序(PhIP-Seq)进行了大规模血清抗体谱分析发现，患者对多种常见病毒和细菌的抗体血清呈阳性，包括人疱疹病毒(HHV)-4 (EBV)、HHV-5(CMV)和HHV-8、肠道病毒(EV)-B、人呼吸道合胞病毒、人鼻病毒A和B、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，但患者的抗体库宽度与对照组相似。然而，与他的家庭成员和不相关的对照组相比，富集抗体-抗原相互作用的抗壁细胞抗体(PCA)显示了患者总体上不同的抗体库，这些差异很大程度上是由针对HHV-4和HHV-5结构蛋白的抗体驱动的，这与患者的活跃的Epstein-Barr 病毒(EBV)血症一致。

该研究在AR完全STK4缺陷患者中发现了一种新的停止-增加突变，该突变被发现位于编码STK4的螺旋结构域的基因组区域，该区域位于其蛋白激酶结构域的下游，研究者使用针对STK4N端区域的单克隆抗体，甚至无法在患者体内检测到一个截断的STK4蛋白，这表明由于无意义介导的衰变，突变等位基因的蛋白表达完全消失了。（生物谷 bioon）

参考文献

Andrea Guennoun et al. A Novel STK4 Mutation Impairs T Cell Immunity Through Dysregulation of Cytokine-Induced Adhesion and Chemotaxis Genes. JOURNAL OF CLINICAL IMMUNOLOGY(2021 Aug 24) doi：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01115-2