Nat Commun：科学家发现治疗精神分裂症的潜在方案

精神分裂症（SZ）是一种精神疾病，具有复杂的遗传风险，由数百种风险变异之间的相互作用决定。表观遗传因素，如组蛋白翻译后修饰（PTMs），已被证明在许多神经发育过程中起关键作用，当受到干扰时也可能导致疾病的沉淀。近日，来自清华大学、耶鲁大学医学院、西奈山伊坎医学院的研究团队在Nat Commun上联合发表了一篇题为“Chromatin profiling in human neurons reveals aberrant roles for histone acetylation and BET family proteins in schizophrenia”的研究论文，发现了高乙酰化组蛋白在精神分裂症中发挥的重要作用，并提出了治疗精神分裂症的潜在方案。

在这项研究中，研究人员应用一种无偏倚的蛋白质组学方法来评估来自SZ患者的人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的前脑神经元中的组合组蛋白PTM。从结果中，他们观察到来自SZ病例的神经元中H2A.Z和H4的超乙酰化，这些结果在死后的人脑中得到证实。组蛋白超乙酰化的独特组合模式发生在SZ神经元/脑组织中，并且可能至少部分地导致疾病病因。为了更好地从机制上确定H2A.Z的超乙酰化在SZ神经元内可能产生的影响，他们研究了可能与这些组合状态相互作用以影响表型结果的染色质效应蛋白。染色质 "阅读 "蛋白BRD4与相关的BET家族蛋白一起，识别组合式H2A.Z乙酰化。同时，BET家族的抑制至少可以部分逆转与SZ中组蛋白乙酰化异常有关的特定疾病的缺陷。为了探索BET家族蛋白抑制对SZ的潜在影响，他们对来自SZ病例和对照组的hiPSC衍生的神经元以及JQ1（BET抑制剂）处理的细胞进行了RNA-seq分析。通过对698个人工策划的神经基因组（细分为8个类别）进行竞争性基因组富集分析，发现JQ1治疗后突触前和突触后基因组的富集程度很高，而SZ系则与突触前、脑相关和神经精神障碍基因组相关。研究人员又进一步进行了加权基因共表达网络分析和SZ病和JQ1治疗之间协同效应的建模，详细地研究了SZ和JQ1治疗的相互作用。结果表明了其SZ相关表达变化通过抑制BET蛋白得到改善。利用过度代表分析表明，JQ1依赖性的转录变化导致了SZ相关基因表达异常的部分改善。

图 SZ和JQ1处理在hiPSC衍生神经元中的协同效应

总之，该研究表明，旨在减轻BET蛋白与高乙酰化组蛋白相互作用的治疗方法可能有助于预防或治疗SZ。

参考文献：Farrelly, L.A., Zheng, S., Schrode, N. et al. Chromatin profiling in human neurons reveals aberrant roles for histone acetylation and BET family proteins in schizophrenia. Nat Commun 13, 2195 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29922-0