研究阐释粒细胞细胞核分叶的全新分子机制

粒细胞（granulocytes）（包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）是机体内天然免疫反应的重要组成部分，广泛参与病原清除、损伤修复、癌症等病理过程。粒细胞的功能异常，可能导致严重感染、组织损伤、免疫紊乱等严重后果。正因如此，深入理解粒细胞的细胞生物学特性有着关键的基础科学和应用意义。值得注意的是，粒细胞具有区别于其它免疫细胞或非免疫细胞的重要特征，其细胞核展现出明显的分叶现象（nuclear segmentation），尤其是中性粒细胞的细胞核可有多达4个及以上的分叶结构。早期的临床研究发现，细胞核内部核纤层蛋白受体LBR基因突变可以导致粒细胞的核分叶减少，表现为Pelger–Huët anomaly。然而，目前对于粒细胞的核分叶形态建成过程及相关分子组分的认识仍极为匮乏。

在此项发表于PNAS的研究中，北京大学生命科学学院、生命科学联合中心郭强研究员和杨竞研究员课题组合作探索，揭示Vimentin蛋白作为粒细胞核分叶的全新组分。首先，本项研究利用细胞原位冷冻电子断层扫描技术（Cryo-ET），在领域中首次报道粒细胞的核分叶区细胞质内存在中间纤维束结构，并通过分析核膜的形变模式推测出纤维束对核膜具有作用力。随后，通过转录组学分析和免疫电镜成像，鉴定Vimentin蛋白是这一独特结构的组成部分。重要的是，在非免疫细胞（如HEK293细胞）外源性表达Vimentin蛋白足以引发核分叶现象。反之，在小鼠中遗传学敲除Vimentin蛋白完全破坏粒细胞的核分叶区细胞质内原本存在的中间纤维束。相应的，粒细胞（中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）核分叶显著减少，表明Pelger–Huët anomaly可能由不同基因突变引发。

综合以上，本研究发挥交叉优势整合多学科手段，在领域中首次报道中间纤维蛋白Vimentin参与粒细胞核分叶的分子机制，为深入阐明这一经典的细胞生物学现象开辟新视角。

郭强和杨竞为该研究的共同通讯作者。北京大学博士研究生刘家琪、李智勋以及马普生化所李美静博士为该研究的共同第一作者。该工作中冷冻电镜样品制备和数据采集在北京大学冷冻电镜平台完成。数据处理获得了北京大学未名超算平台的硬件和技术支持。北京大学国家蛋白质科学中心的工作人员提供了技术支持。该研究得到了北大-清华生命科学联合中心（CLS）、SLS-启东创新基金、科技部、国家自然科学基金委以及昌平实验室的经费支持。

图1. 粒细胞核分叶的核膜（橙）及中间纤维（黄）