《自然》子刊：肥胖选择致癌突变！MSKCC科学家分析3万余名癌症患者数据，发现肥胖与肺腺癌等癌种的特定致癌突变有关

纪念斯隆·凯特林癌症研究中心（MSKCC）科研团队在《自然·遗传学》发文，研究者们分析了自家MSK-IMPACT数据库中3万余名癌症患者的数据，发现BMI与特定癌症相关突变之间存在显著联系。这包括肺腺癌中的EGFR、KRAS、SETD2，未知原发癌中的BAP1和POLE，以及子宫内膜样癌中的POLE。

尤其是肺腺癌，分析数据结果显示BMI较高的患者中KRAS突变更加常见，或者这可以解释为什么肥胖患者对免疫治疗的反应更好，即免疫治疗的“肥胖悖论”。

论文题图

依托MSKCC的医疗背景，MSK-IMPACT具有丰富的患者临床数据和基因组数据，正适合用来做这类分析。研究者们总共提取了34274名患者的数据，针对341个已知的、数据充足的致癌突变分析了它们与患者BMI的关系。

分析结果显示，在肺腺癌中，KRAS、SETD2（编码一种肿瘤抑制性组蛋白甲基转移酶）、PPP2R1A（参与PI3K在内多种激酶信号转导）突变在肥胖患者中更常出现；同时，EGFR在肥胖患者中频率较低。

在未知原发癌中，BAP1与BMI呈正相关，POLE与BMI呈负相关；子宫内膜样癌中，POLE同样与BMI呈负相关。

筛选找到的6个关联显著的癌症相关突变

研究者以肺腺癌为例，进一步分析了其他因素，如性别、年龄、遗传血统、吸烟等混杂因素的影响。

对4150名肺腺癌患者数据建立函数分析，并在另一个独立队列的2727名患者中进行验证，结果仍然显示肥胖肺腺癌患者中更易出现KRAS和SETD2突变，而EGFR突变频率较低。

分析队列（左）和验证队列（右）

这一发现具有一定的临床价值，因为EGFR和KRAS突变肺腺癌都已经存在了靶向治疗，这有助于寻找靶向治疗的敏感人群。

另一方面，免疫敏感的KRAS突变也可能是肥胖人群对免疫治疗敏感性更好的原因之一。

这项研究受限于数据库，对罕见癌种和突变的分析并不全面，而且除了突变之外还有结构重排等相关的基因组变化并未纳入分析。

更重要的是，如果肥胖与特定致癌突变之间存在因果关系，那么进行前瞻性研究以确证饮食、运动等BMI干预手段是否能够改变特定基因型癌症的发病率是有必要的。