Science：新研究确定人类GBP1免疫防御复合体的天然三维结构

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员发现了一个免疫蛋白家族，他们将其描述为“巨大的分子机器”，可能会影响我们身体对抗感染的方式。相关研究结果发表在2024年3月1日的Science期刊上，论文标题为“Native architecture of a human GBP1 defense complex for cell-autonomous immunity to infection”。

我们的免疫系统动员大量蛋白来检测病毒和细菌，并将其控制住。但是在此之前，研究技术的局限性阻碍了科学家们对如何首先防止不同病原体在我们细胞的特定部位占据和复制的理解。

这些作者利用最新的低温电镜技术观察人体细胞内部，发现了一个大型免疫蛋白家族，该蛋白家族中的这些蛋白直接在微生物病原体表面上组装成一个巨大的信号传导平台。这一发现是朝着了解宿主-病原体平台是如何启动和组装的，以及利用它控制感染的新医学应用潜力迈出的重要一步。

论文通讯作者、耶鲁大学微生物发病机制教授和免疫生物学教授John MacMicking说，“我们的发现是我见过的最令人印象深刻的生物机器运行的例子之一。这些蛋白聚集在细菌表面上，发挥独特的生物功能，从而触发我们对感染的先天免疫反应。”

鸟苷酸结合蛋白（Guanylate Binding Protein, GBP）是MacMicking团队十多年前发现的细胞内宿主防御的主要组织者。它们为宿主提供保护，使其免受动物和植物中存在的一系列细菌、病毒或寄生虫的侵害。但是在此之前，大多数光学显微镜和传统电子显微镜都限制了科学家们以相对较低的分辨率研究生物样本。

这些作者利用新的低温电镜技术——该技术使得人们能够有效地冷冻整个活细胞，并将其置于电子束下，以捕捉断层图像中的高分辨率结构，观察到GBP聚集在进入细胞质的病原体表面上。他们发现数千个GBP在细菌周围形成了一层盔甲（GBP1外壳复合体），使得其他防御蛋白能够识别和杀死被包裹的细菌，并动员免疫细胞进行保护。

人类GBP1防御复合体的结构。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.abm9903

MacMicking说，“耶鲁大学西校区的Krios低温电镜让我们有机会突破分辨率的界限，观察细胞内的保护性免疫结构，以寻找人类疾病背后的知识。”MacMicking实验室专注于所有有核细胞（无论组织来源如何）如何保护自己免受感染的生物学问题。

MacMicking说，“我们实际上是在观察大自然在运作，观察这些蛋白在三维空间和特定位置是如何运作的。在短短几分钟内，它们展开并插入细菌膜，形成了一个真正非凡的纳米机器和先天免疫信号传导平台。”

通过更好地了解GBP的功能，MacMicking实验室正将注意力转向鉴定小分子药物，以抑制或促进蛋白活性，以应对感染。MacMicking说，“这是最终的原理证明——找到一种对人类健康有益的、真正有意义的医学应用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shiwei Zhu et al. Native architecture of a human GBP1 defense complex for cell-autonomous immunity to infection. Science, 2024, doi:10.1126/science.abm9903.

Discovery of 'molecular machine' brings new immune therapies a step closer
https://phys.org/news/2024-03-discovery-molecular-machine-immune-therapies.html