生酮饮食不是神，可减脂但减寿？两项研究证明：生酮饮食能有效减脂，但会导致葡萄糖耐量、空腹血糖等指标变差，且长期生酮会加速衰老

在日益盛行的“身材管理”潮流下，减肥成了许多人的日常，不论是胖是瘦，减肥都变成了人们挂在嘴边的热门话题。而在五花八门的减肥方法里面，生酮饮食法一直是备受追捧。不同于大多数控制热量的方法，生酮饮食是指采取高脂肪高蛋白但极低碳水化合物含量的膳食模式，通过酮体供能代替葡萄糖，减少胰岛素分泌，从而降低食欲。

但是！这种看似“无痛”的减肥方法，真的“无痛”吗？虽然这种方法可以让你免受节食和运动的痛苦，但是，它对身体造成的“痛”却是不可避免的。目前，已有许多研究指出了生酮饮食的副作用，包括肾功能减退、心脏负担增加等等。

而在最新的两篇文章中，研究人员发现，生酮饮食会导致葡萄糖耐量、空腹血糖指标变差、身体代谢变慢，并且长期生酮饮食会诱导细胞衰老！

生酮饮食对身体的改造更为“粗暴”

在一项最新的随机对照实验中，研究人员深入分析了生酮饮食与单纯限制自由糖摄入对健康成年人的葡萄糖耐受性、脂质代谢、外周组织表型和肠道菌群的影响。该成果发表在Cell Reports Medicine上，题为“Ketogenic diet but not free-sugar restriction alters glucose tolerance, lipid metabolism, peripheral tissue phenotype, and gut microbiome: RCT”。

研究发现，无论是限制自由糖摄入（指食品和饮料中添加的单糖和双糖，以及天然存在于蜂蜜、糖浆和果汁中的糖）还是生酮饮食，都没有显著改变参与者的体力活动能量消耗（PAEE）或其它能量消耗组成部分。其次，与中等自由糖摄入组（MODSUG）相比，限制自由糖摄入组（LOWSUG）和生酮饮食组（LOWCHO）的参与者在第4周和第12周的体重和体脂均有所减少。这表明，无论是通过限制糖摄入还是采用生酮饮食，只要总体能量摄入减少了，就能观察到体重和体脂的下降。

图1. 身体活动、体重和组成的变化以及能量摄入

尽管两种饮食限制都能通过减少能量摄入来减少体重和体脂，但它们对代谢健康的影响却不同：

1. 血糖调节机制：

● 在生酮饮食组中，第4周时观察到了空腹血糖水平的降低，但同时餐后血糖反应增加。这表明生酮饮食可能会给胰岛β细胞带来额外的压力，长远来看，可能削弱身体的血糖调节能力，增加罹患2型糖尿病的风险。

● 相较之下，限制自由糖摄入对血糖和胰岛素反应的影响较为温和，未引发显著的代谢波动，显示了对血糖稳态的保护作用。

2. 血脂与心血管健康：

● 生酮饮食在短期试验期间提升了载脂蛋白B（apoB）和餐后甘油三酯（TAG）的浓度，但这种影响在第12周后逐渐减弱。然而，长期的高脂肪摄入可能依然对心血管系统构成隐忧，增加心血管疾病的风险。

● 反观限制自由糖摄入的参与者，他们在整个试验过程中LDL胆固醇（即“坏胆固醇”）水平持续降低，这表明该饮食策略可能有助于心血管系统的健康维护，减少动脉硬化的可能性。

图2. 限制自由糖摄入与生酮饮食后的代谢参数变化

3. 肠道微生物群落：

● 生酮饮食在第12周时显著改变了肠道微生物的β多样性，尤其是降低了双歧杆菌（Bifidobacterium）的相对丰度，这一变化可能与脂蛋白的异常有关，暗示生酮饮食可能对肠道健康产生不利影响。

● 而限制自由糖摄入对肠道菌群的影响相对较小，保持了肠道生态的相对稳定。

4. 肌肉和脂肪组织的代谢：

● 生酮饮食增加了骨骼肌中的PDK4蛋白水平，同时降低了AMPK、GLUT4和胰岛素受体水平，这些变化可能解释了为何生酮饮食会降低葡萄糖耐受性，表明该饮食模式可能干扰肌肉的正常代谢过程。此外，生酮饮食还改变了脂肪组织中关键代谢基因的表达，如脂蛋白酶（LPL）和脂联素（Adiponectin），这可能影响脂肪的存储和利用。

● 相反，限制自由糖摄入增加了肌肉糖原浓度，对肌肉组织具有积极的代谢影响。

5. 内分泌与行为反应：

● 限制自由糖摄入降低了空腹瘦素浓度，而生酮饮食降低了空腹和餐后FGF21浓度，同时增加了空腹GLP-1浓度。这两种饮食方式似乎都增加了机体对甜食的渴望，这可能与瘦素和FGF21浓度的下降有关，提示了饮食干预可能对食欲调节激素产生较大的影响及波动。

综上所述，生酮饮食虽能有效减轻体重和体脂，但其代谢效应更为复杂，包括但不限于降低葡萄糖耐受性、增加脂肪氧化、改变肠道菌群多样性和影响肌肉与脂肪组织的代谢基因表达。相比之下，限制自由糖摄入在维持血糖稳态、改善血脂状况和保护心血管健康方面展现出更为温和且有益的效果。

长期生酮饮食会诱导细胞衰老

在另一篇Science Advances的文章中，研究人员深入探讨了生酮饮食对小鼠器官细胞衰老的影响，并阐明了相关的分子机制。该文章由David Gius团队发表，题为“Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs”。

研究发现，无论是活力充沛的年轻小鼠，还是步入老年的同伴，在经历了生酮饮食的不同阶段后，它们的心脏、肾脏、肝脏乃至大脑等关键器官中，细胞衰老的迹象变得尤为明显。一个显著的衰老指标——SA-β-gal酶活性被广泛检测到。

图3. 生酮饮食诱导的细胞衰老

进一步研究发现，生酮饮食显著提高了小鼠器官组织中p53蛋白的水平，特别是其磷酸化形式，这与p53的转录活性增强有关。同时，p21蛋白的水平也显著增加，而p16蛋白的水平没有显著变化，这表明p53-p21信号轴在生酮饮食诱导的细胞衰老中发挥了核心作用。

p53蛋白积累的奥秘在于caspase-2酶的激活，它催化了MDM2蛋白的裂解，而MDM2原本的任务是监控并降解过剩的p53。随着MDM2的失活，p53的寿命得以延长，进而加剧了细胞衰老的进程。此外，研究还发现，生酮饮食激活了AMPK（一种调节能量平衡的酶），促进了p53的磷酸化，增强了p53的活性。使用AMPK抑制剂能够阻断这一连锁反应，避免p53的过度激活及其下游效应子p21和SA-β-gal的表达。总而言之，生酮饮食通过激活caspase-2酶，导致MDM2蛋白失活，以及AMPK的激活，这两者均导致p53的积累，诱导细胞衰老。

图4. 生酮饮食激活p53并诱导p21

令人鼓舞的是，生酮饮食诱导的细胞衰老是可逆的。当小鼠从生酮饮食转换回正常饮食后，细胞衰老标志物的水平会降低，这表明，适时调整饮食模式可以缓解生酮饮食可能带来的长期不良影响。研究还显示，与持续生酮饮食相比，间歇性生酮饮食可以防止细胞衰老的诱导，可能是一种更安全的替代方案。

值得注意的是，生酮饮食引发的细胞衰老现象不受小鼠年龄的限制。无论是年轻还是老年小鼠，生酮饮食都能诱导细胞衰老，这表明生酮饮食对细胞衰老的影响独立于年龄因素之外。

综上所述，生酮饮食虽能有效减脂，但是存在多种副作用，包括降低葡萄糖耐受性、增加脂肪氧化和改变肠道菌群的多样性，并且长期生酮饮食会诱导细胞衰老！这提示我们，生酮饮食可能不适合每个人，通过限制自由糖摄入和减少总能量摄入等或许是更健康长久的方法！

参考文献：

1. Ketogenic diet but not free-sugar restriction alters glucose tolerance, lipid metabolism, peripheral tissue phenotype, and gut microbiome: RCT.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101667

2. Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs

DOI: 10.1126/sciadv.ado1463