Theranostics：NRF2通过与TOPBP1合作激活ATR-CHK1信号通路来促进辐射抵抗
来源：生物谷原创 2024-01-24 13:53
肺癌已成为最致命的恶性肿瘤，每天死亡人数超过350人。临床研究表明，约70%的患者需要放疗(RT)，约77%的肺癌患者接受了放疗。尽管放疗的疗效显著提高，但放射耐药是复发的关键驱动因素。
肺癌已成为最致命的恶性肿瘤，每天死亡人数超过350人。临床研究表明，约70%的患者需要放疗(RT)，约77%的肺癌患者接受了放疗。尽管放疗的疗效显著提高，但放射耐药是复发的关键驱动因素。例如，癌细胞在持续暴露于电离辐射(IR)中产生耐药性。因此，需要了解肺癌细胞如何产生辐射抗性并逃避辐射的致命影响。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38169561/
近日，来自中国医学科学院和北京协和医学院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“NRF2 promotes radiation resistance by cooperating with TOPBP1 to activate the ATR-CHK1 signaling pathway”的文章，该研究通过与RPA32和TOPBP1合作激活ATR-CHK1信号通路，探索NRF2在促进辐射抗性中的新作用。此外，本研究的发现不仅为肺癌细胞耐辐射的分子机制提供了新的见解，而且验证了NRF2作为放射治疗的潜在靶点。
放射抵抗是制约放射治疗应用的主要因素。电离辐射(IR)杀死癌细胞主要是通过引起DNA损伤，特别是双链断裂(DSBs)。耐辐射癌细胞已经发展出强大的DNA损伤修复能力，以在红外环境中生存。核因子-红细胞2相关因子- 2 (NRF2)与放射线抗性相关。研究者之前报道了NRF2作为ATR激活剂在dsb反应中的新功能。然而，NRF2调控DNA损伤修复和辐射抗性的机制尚不清楚。
研究者利用TCGA数据库和组织芯片分析NRF2与肺癌患者预后的相关性。构建放射耐药肺癌细胞，通过体内和体外实验探讨NRF2在放射耐药中的作用。利用免疫沉淀、免疫荧光和提取染色质部分来探讨其潜在的机制。
在本研究中，TCGA数据库和临床肺癌样本显示NRF2高表达与肺癌患者预后不良相关。研究者建立了高水平表达NRF2的放射耐药肺癌细胞，其抗氧化和DNA修复能力增强。此外，研究者发现NRF2可以独立于其抗氧化功能参与DNA损伤反应。
在机制上，研究者证明了NRF2促进了复制蛋白a32 (RPA32)的磷酸化，并且DNA拓扑异构酶2结合蛋白1 (TOPBP1)以NRF2依赖的方式被募集到DSB位点。
NRF2易位到DSB位点，促进RPA32的磷酸化，并通过招募TOPBP1到DNA损伤位点激活ATR/CHK1通路
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38169561/
综上所述，研究者证明NRF2的高核表达与肺癌患者的不良预后相关，并促进了放射耐药的发展。在对IR或CPT的反应中，NRF2易位到DSB位点，促进RPA32的磷酸化，并通过将TOPBP1招募到DNA损伤位点激活ATR/CHK1通路。本研究提示NRF2可能是改善肺癌放疗的一个有希望的靶点。（生物谷 Bioon.com）
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