Nature子刊：高召兵/郭江涛团队揭示钾通道Kir4.1是快速抗抑郁药物潜在新靶点

高召兵课题组长期从事离子通道药理研究和新药研发，注重从具有重要功能但研究尚不充分的钾通道庞大家族中挖掘和确证新靶点。

在这项研究中，依托上海药物所离子通道研究平台，研究团队首先建立了靶向Kir4.1钾通道的高通量筛选体系，筛选并发现了一系列Kir4.1小分子抑制剂。其中，临床前小分子Lys05展现出较已有调节剂更强的Kir4.1抑制活性，对通道的半数有效抑制浓度为0.22 μM。为评估其能否作为药理学探针工具，研究团队着重考察了Lys05对多种Kir通道亚型、神经元和星形胶质细胞表达的钾通道及已知抗抑郁相关靶点，如单胺转运体、离子通道和受体的活性。结果表明，相较于所有已报道抑制剂，Lys05表现出Kir4.1通道优良选择性。综合整体评估结果，Lys05的高活性、高选择性、适宜的药代动力学特征使其具备作为Kir4.1靶标研究可靠的药理学探针属性。

为阐释小分子Lys05抑制Kir4.1通道的分子机制，研究团队采用冷冻电镜解析了Kir4.1通道与配体结合状态下的复合物结构。在捕捉到的通道开放构象上，Lys05被发现位于Kir4.1通道中央孔区，发挥阻塞钾离子流动作用。进一步的电生理功能验证，证实了E158，I159及T128残基是小分子发挥抑制效能的关键位点。此部分工作为Lys05抑制Kir4.1钾通道提供了分子水平的直接证据。

快速抗抑郁Kir4.1小分子抑制剂及其分子作用机制

小分子Lys05通过抑制Kir4.1钾通道展现快速抗抑郁活性

研究团队还考察了小分子Lys05是否具有治疗窗口，通过对潜在神经毒性和肾脏毒性进行测试，显示Lys05在急性和亚慢性抗抑郁治疗剂量下未产生明显毒副反应，表明药理阻断Kir4.1钾通道具有良好的治疗窗口。

快速起效抗抑郁药物研发是抑郁症研究领域的热点问题。值得提出的是，近年来研究者们致力于改造氯胺酮和赛洛西宾等致幻剂，分离其致幻作用和抗抑郁疗效，并取得了显著进展；而基于单胺能系统的新型“解偶联”调控机制也代表了一个新研发方向。高召兵和郭江涛联合研究团队的这项研究工作首次证实了Kir4.1钾通道可作为快速起效、安全的抗抑郁药物靶点，Kir4.1钾通道抑制剂可产生与S-氯胺酮相媲美的快速抗抑郁效应，其全新机制可能规避氯胺酮的严重副反应，为发展新一代抗抑郁药物提供了理论依据和实验证据。

中国科学院上海药物所周晓宇博士、许海燕博士，浙江大学基础医学院赵成博士为论文共同第一作者。中国科学院上海药物所高召兵研究员、郑月明副研究员、浙江大学基础医学院郭江涛研究员为论文共同通讯作者。该研究还得到华东理工大学李剑教授、浙江大学胡海岚教授、华中科技大学刘剑锋教授、上海药物所谢欣研究员、李扬研究员和郭飞副研究员等的大力支持；电镜数据收集得到浙江大学冷冻电镜中心的大力支持。该研究受到国家杰出青年基金、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、国家科技创新2030重大计划、中国科学院青年创新促进会和国家重点研发计划等项目的资助。