optiineurin通过JAK2- STAT3信号通路调节树突状细胞成熟以调节自身免疫

optiineurin (OPTN)在多种生物过程和疾病中具有重要作用，但其对树突状细胞(DC)分化和功能的影响尚不清楚。在这里，作者发现OPTN在人类和小鼠DC成熟中上调，通过CD11c-Cre在小鼠中删除OPTN可减弱DC成熟并损害CD4+ T细胞的启动，从而改善自身免疫症状，如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。从机制上讲，OPTN 与 JAK2 的 JH1 结构域结合并抑制 JAK2 二聚化和磷酸化，从而阻止 JAK2-STAT3 相互作用并抑制 STAT3 磷酸化以抑制 IL-10 的下游转录。

在没有这种负调控的情况下，Optn 缺陷型 DC 最终会诱导 IL-10/JAK2/STAT3/IL-10 正反馈回路以抑制 DC 成熟。天然产物Saikosaponin D为OPTN抑制剂，能有效抑制DCs的免疫刺激功能和小鼠EAE的病情进展。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26477-4

树突状细胞(dendritic cells, DCs)是哺乳动物免疫系统中最有效的抗原提呈细胞(antigen-提呈细胞，APCs)，在免疫应答和耐受的发生和维持中起着至关重要的作用。在稳定状态下，未成熟的dc (iDCs)经历部分或稳态成熟，其特征是协同刺激分子(如CD80、CD86和CD40)的表面低表达，以及抗炎细胞因子分泌增加，通过诱导T细胞无能量和促进调节性T细胞(Treg细胞)的产生来维持外周免疫耐受。

在炎症或暴露于危险信号(如toll样受体信号)时，树突状细胞被刺激成熟，从而触发t细胞免疫激活。成熟的DCs (mDCs)可以从周围组织迁移到引流淋巴结(DLN)，在那里它们可以通过高表达的主要组织相容性复合体(MHC)分子和共刺激分子提供抗原肽，以充分激活t细胞。此外，dc一般可分为两大类，传统dc (dc)和浆细胞样dc (pDCs)。cdc是典型的抗原提呈细胞，而pdc是I型干扰素的主要生产者，进一步为先天免疫服务。

因此，从抑制自身免疫、建立移植耐受性到诱导肿瘤免疫，许多人都在努力开发DC疗法的潜力。不成熟树突状细胞(iDCs)过继转移是一种恢复免疫耐受的新策略，在治疗自身免疫性疾病中具有治疗意义。体外产生的 iDCs 抑制小鼠实验性自身免疫性脑炎 (EAE)。然而，成功追求这些应用需要充分了解调节 DC 分化和功能的因素。识别控制DC成熟的关键因素对于更好地理解免疫反应系统和发现新的临床干预T细胞介导的自身免疫性疾病至关重要。

optiineurin (OPTN)是一种与多种神经元疾病相关的多功能蛋白。近年来，OPTN在多种免疫疾病(包括克罗恩病(CD)和骨Paget病)中发现了差异表达或突变，引起了广泛关注。OPTN 充分表征的功能是通过其 LC3 相互作用区域和依赖于其泛素 (Ub) 结合域 (UBD)1 的泛素结合选择性自噬。OPTN主要通过核因子-κB (NF-κB)和干扰素(IFN)信号通路控制免疫，这两种信号通路也与泛素化有关。

通过与NF-κB必要调节因子(NEMO)竞争泛素化受体相互作用蛋白(RIP)，它被证明是肿瘤坏死因子(TNF)诱导的NF-κB活化的负调节因子。宿主防御感染中 I 型干扰素的产生需要泛素链和 OPTN 之间的相互作用。然而，目前尚不清楚OPTN是否在DC成熟过程中发挥特定的作用，从而介导免疫系统。

OPTN表达是DC成熟所必需的

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26477-4

在此，作者报导了 CD11c-Cre 对小鼠 Optn 的消耗促进 JAK2-STAT3 磷酸化和 IL-10/JAK2/STAT3/IL-10 正反馈回路的形成，从而损害 DC 成熟和 CD4+T 细胞启动 防止小鼠自身免疫的发展。天然产物柴胡皂苷D (SSD)可通过抑制OPTN表达减轻EAE症状，提示干预OPTN可能有利于自身免疫性疾病的治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiajia Wang et al. Optineurin modulates the maturation of dendritic cells to regulate autoimmunity through JAK2-STAT3 signaling. Nat Commun 2021 Oct 27;12(1):6198. doi: 10.1038/s41467-021-26477-4.