Theranostics：石斛多糖水凝胶包埋锰微球作为黑色素瘤术后辅助剂促进级联免疫周期

手术是实体瘤治疗的主要选择。2015年，超过80%的新诊断癌症(1520万)需要手术切除，并且有手术指征的新病例数量在不断增加。然而，物理切除往往会导致免疫抑制，这种抑制持续数周甚至数月，受手术伤口愈合过程的控制。这会削弱免疫系统，促进原发和转移部位的肿瘤生长。据报道，20-66%的癌症患者术后出现复发和转移，这也是癌症死亡率的主要原因之一。因此，将肿瘤微环境(TME)由促瘤型转变为抗瘤型是肿瘤术后管理的关键。

Cu²⁺、Fe²⁺/³⁺、Mn²⁺、Co²⁺等过渡金属离子是金属蛋白的重要组成部分，具有多种生物学功能。近年来，人们对金属离子在免疫传感和调节中的作用越来越感兴趣，从而产生了一个新的研究领域——金属免疫学。例如，Mn²⁺在调节宿主免疫系统中起着至关重要的作用，Mn²⁺可以通过刺激cGAS-STING(环鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合成酶-干扰素基因刺激因子)途径促进树突状细胞(DC)介导的癌症免疫治疗。

值得注意的是，Mn²⁺在临床应用中具有比Fe3+更低的氧化电位和比Cu²⁺和Co²⁺更小的毒性等优势，是一种很有前景的免疫治疗药物。然而，成人每日Mn²⁺的推荐摄入量仅为1.8-2.3 mg，人血中Mn²⁺的正常浓度在1µM以下。

相比之下，浓度在200µM以上甚至2 mM以上的Mn²⁺都能引起稳健的直流响应。全身暴露于高浓度的Mn²⁺会导致神经毒性，因此，在肿瘤中达到足够的Mn²⁺水平以激活局部抗癌免疫并限制副作用是一个艰巨的挑战。为了解决上述两个问题，研究者开发了一种无药物的术后植入策略，使用多糖水凝胶包埋负载Mn²⁺的微球来启动金属免疫和预防肿瘤复发。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994034/

近日，来自贵州医科大学药学院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Environment-responsive dendrobium polysaccharide hydrogel embedding manganese microsphere as a post-operative adjuvant to boost cascaded immune cycle against melanoma”的文章，该研究揭示了利用Mn²⁺包埋和ros反应传递系统，可调节手术诱导的免疫反应，促进持续的抗肿瘤反应，潜在地提高手术治疗癌症的有效性。

手术切除是实体瘤的主要治疗方法，但术后肿瘤的高复发和转移率带来了重大挑战。锰(Mn²⁺)，已知通过激活cGAS-STING途径增强树突状细胞介导的癌症免疫治疗，在术后癌症治疗中具有潜力。然而，实现长时间和局部递送Mn²⁺来刺激免疫反应而不产生全身毒性仍然是一个挑战。

研究者开发了一种包埋Mn²⁺-果胶微球的术后微环境响应石斛多糖水凝胶(MnP@DOP-Gel)。该水凝胶系统释放Mn²⁺-果胶微球(MnP)响应ROS, MnP在体外表现出双重作用:促进免疫原性细胞死亡和激活免疫细胞(树突状细胞和巨噬细胞)。研究者在小鼠皮下和转移性黑色素瘤模型中评估MnP@DOP-Gel作为手术后治疗的疗效及其免疫激活的潜力，探索其与抗pd1抗体的协同作用。

MnP@DOP-Gel制备及DOP表征示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994034/

研究结果表明：MnP@DOP-Gel表现出ros应答性MnP的释放，它可以通过诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡和激活树突状细胞和巨噬细胞启动级联的抗肿瘤免疫应答来发挥双重作用。体内实验表明，植入MnP@DOP-Gel可显著抑制残余肿瘤的生长和转移。此外，MnP@DOP-Gel与抗pd1抗体联合使用在防止脑肿瘤转移或体外生长方面均显示出较好的治疗效果。

体外评估MnP介导的肿瘤特异性免疫反应

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994034/

综上所述，本研究开发了一种ros响应的石斛多糖水凝胶，包埋锰-果胶微球(MnP@DOP-Gel)，并将其用作黑色素瘤术后治疗的原位佐剂。MnP对正常细胞无毒，能够激活cGAS-STING通路，促进I型干扰素的产生，从而诱导肿瘤细胞ICD、M1极化、DC成熟、抗原提呈和T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。

它反过来促进抗原的产生和递呈过程，从而协调级联抗肿瘤免疫周期。MnP@DOP-Gel可明显抑制肿瘤复发，防止肺转移。此外，植入的MnP@DOP-Gel与aPD1在阻止转移或体外脑肿瘤生长方面具有协同作用，MnP@DOP-Gel显示了癌症术后治疗的前景。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Nan Gao et al. Environment-responsive dendrobium polysaccharide hydrogel embedding manganese microsphere as a post-operative adjuvant to boost cascaded immune cycle against melanoma. Theranostics. 2024 Jun 17;14(10):3810-3826. doi: 10.7150/thno.94354.