Nature：新方法可实现对小鼠肠道中的细菌进行体内靶向碱基编辑

自 20 世纪 70 年代出现基因疗法以来，科学家们在向各种细胞类型和器官输递送DNA来校正基因缺陷方面取得了长足进步。然而，直到现在，人类携带的基因中仍有很大一部分完全无法触及，这就是微生物组（microbiome）。

微生物组由数十亿个共生细菌组成，对我们的健康和免疫系统的正常运作至关重要。然而，我们发现越来越多的细菌基因与慢性疾病和严重疾病有关：从可能引发自身免疫性疾病的细菌肽到导致炎症性疾病、肿瘤形成和神经退行性疾病的细菌毒力因子。

随着人们越来越清楚地认识到，影响微生物组组成的非靶向疗法可能会导致严重的不良事件和副作用，因此开发新型方法以靶向方式编辑微生物组至关重要。

Eligo Bioscience 是一家基因编辑公司，致力于解决由微生物群细菌基因表达驱动的疾病。该公司的联合创始人、巴斯德研究所研究员 David Bikard 说，“Eligo Bioscience公司所取得的成就表明，如今有可能对肠道中细菌的 DNA 进行特定改变，这与科学家们编辑人类基因以研究或治疗遗传疾病的方式类似。”

一种精确高效的方法

要实现高效的细菌体内基因编辑，需要有效的递送方法和强大的编辑系统。在一次成功的实验中，Eligo Bioscience公司展示了设计、生产和纯化噬菌体衍生衣壳（bacteriophage-derived capsid）的能力，该噬菌体衍生衣壳含有编码一种碱基编辑系统的合成 DNA载荷。相关研究结果于2024年7月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“In situ targeted base editing of bacteria in the mouse gut”。

在给小鼠口服后，这种噬菌体衍生衣壳以极高的效率和精度将DNA载荷递送到小鼠肠道内数百种细菌中的目标细菌群体。值得注意的是，该系统可以通过在相应基因中产生单碱基对突变，精确地使抗生素抗性基因或毒力因子失活。

当靶向小鼠肠道中的大肠杆菌菌株时，该技术对90%以上细菌的目标基因进行了改造，在某些情况下改造率高达99.7%。这些改造至少在 42 天内保持稳定。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07681-w

论文共同通讯作者、Eligo Bioscience公司技术副总裁 Jesus Fernandez 强调说，“这些研究成果是Eligo Bioscience公司生物科学团队八年研究工作的结晶，代表了微生物组研究的范式转变。这一飞跃使得Eligo Bioscience公司在开发新型基因药物和寻找新型靶点方面拥有了行业内独一无二的优势。我们如今终于有了一种工具，可以研究特定细菌基因在健康和疾病中的作用。”

Eligo Bioscience公司首席执行官兼联合创始人Xavier Duportet说，“这项技术增强了Eligo Bioscience公司用于微生物组的体内编辑工具库，拓宽了基因编辑领域可寻址治疗靶点的范围。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Andreas K. Brödel et al. In situ targeted base editing of bacteria in the mouse gut. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07681-w.