Nat Commun：新研究表明小分子ACK1抑制剂(R)-9b有望治疗前列腺癌

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学、纽约州立大学石溪分校和加州大学旧金山分校的研究人员以小鼠和人类细胞为研究对象，发现一种药物化合物同时在几个方面攻击难以治疗的前列腺癌。它引发了免疫细胞的攻击，帮助免疫细胞穿透前列腺肿瘤，并切断了这种肿瘤燃烧睾酮作为燃料的能力。这种药物可能为治疗那些对标准疗法没有反应的前列腺肿瘤患者提供一种有希望的新策略。相关研究结果于2022年11月14日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance”。

前列腺癌因最终对阻断或减少睾酮产生的标准疗法产生抵抗性而臭名昭著，而睾酮助长了这种肿瘤的生长。像许多实体瘤一样，前列腺癌也被证明对较新的旨在为解除癌细胞对免疫系统中T细胞的抑制使之对抗癌细胞的免疫疗法有顽强的抵抗力。免疫疗法---最常见的是免疫检查点抑制剂---可以非常有效，但仅用于治疗某些癌症，如黑色素瘤。

论文通讯作者、华盛顿大学外科教授Nupam P. Mahajan博士说，“我们需要为前列腺癌患者开发更好的疗法，因为这种癌症大多对医生赖以治疗它的激素疗法产生抵抗力。免疫疗法是目前最新和最有希望的癌症治疗方法，但即便如此，免疫检查点抑制剂也未能对包括包括前列腺癌在内的大多数实体肿瘤起到很大作用。这项新的研究令人吃惊，因为我们发现这种药物以一种新的方式激活了抗癌T细胞，而且它还增加了T细胞穿透肿瘤的能力。这可能会给所患癌症难以治疗的患者带来更有效的策略。”

这种称为(R)-9b的药物是一种小分子ACK1抑制剂，可以阻断一种癌基因，即驱动癌症的基因。这些作者最初将该药物在小鼠研究中的成功归因于它能够减少或消除前列腺癌细胞中的雄激素受体。这些受体与睾酮结合，并利用这种激素来促进肿瘤生长。该药物消除雄激素受体的能力不同于减少体内睾酮数量的标准药物，也不同于阻断雄激素受体作为转录调节因子发挥功能的其他药物。

(R)-9b化学结构式。

但是，由于这种新药物如此有效，Mahajan和他的同事们猜测其中另有蹊跷。该药物阻断了一个叫做ACK1的基因。他们开发出一种完全缺乏这个基因的小鼠品系，以研究当这个基因缺失时会发生什么。起初，他们对这些小鼠感到困惑。完全缺少这个基因的小鼠往往有明显的问题。但是这些小鼠看起来很好。当他们寻找肿瘤生长时，他们发现很少。在这些动物身上建立癌症模型很困难。

Mahajan说，“在大多数这些小鼠中，当我们像通常那样引入癌细胞时，没有肿瘤的痕迹。在少数确实产生肿瘤的小鼠中，与野生型小鼠的肿瘤相比，它们体内的肿瘤很小。这是第一条线索，表明在缺少这个基因的小鼠身上发生了一些重要的事情。我们发现，它们能够对癌细胞产生强大的免疫反应。”

当不同的携带这个基因的小鼠被植入人类前列腺肿瘤并给予这种阻断这个基因的药物时，它具有相同的效果：解除肿瘤对免疫系统的抑制，并产生更多的已知用于攻击癌症的某些类型的T细胞。该药物还增加了信号分子，使T细胞能够穿透肿瘤并更有效地杀死癌细胞。这些接受(R)-9b治疗的小鼠体内的肿瘤比对照组小鼠小得多。

鉴于这种药物在肿瘤穿透方面的成功，这些作者研究了在用该药物治疗的同时加入免疫检查点抑制剂同时在多个方面解除对T细胞的抑制是否会更加有效，但结果是没有这样的改善。

ACK1在SH3结构域的Tyr18位点磷酸化C末端Src激酶（CSK），抑制T细胞的反应性。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-34724-5。

Mahajan说，“令人惊讶的是，我们发现免疫检查点抑制剂激活ACK1，而这正是我们用这种药物化合物关闭的信号通路。可能免疫检查点抑制剂在这种肿瘤中效果不好，因为它们会激活ACK1，而ACK1会抑制免疫反应。与前列腺癌类似，ACK1信号通路的激活也可能被其他对免疫检查点抑制剂没有反应的癌症所采用。然而，这些癌症可能对(R)-9b有反应，所以我们也想在其他实体瘤中研究这种药物。”

Mahajan说，由于这种药物所阻断的ACK1基因的性质，它刺激了多种反应。许多基因在体内有多种作用，ACK1在雄激素受体产生和控制免疫系统方面的作用使得它成为癌症治疗的一种有吸引力的靶标，特别是针对具有激素生长成分的实体瘤，如前列腺癌和乳腺癌。

Mahajan已经与华盛顿大学技术管理/技术转让办公室合作，为这种药物在癌症治疗中的应用申请专利。他的团队正在收集数据，以便向美国食品药品管理局（FDA）申请许可，在对前列腺癌患者的临床试验中测试这种药物。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Dhivya Sridaran et al. Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance, Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-34724-5.