Cell子刊：新研究表明AOH1996有望杀死所有实体瘤

在一项新的研究中，来自美国希望之城（City of Hope）的研究人员解释了他们如何利用一种曾被认为对靶向治疗来说过于棘手的蛋白---增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA），开发出一种在临床前实验中似乎能消灭所有实体瘤的靶向化疗药物。他们正在继续研究这种抗癌药在动物模型中发挥作用的基本机制。他们还指出，目前正在进行一项1期临床试验，旨在对这种由希望之城开发的药物进行人体试验。相关研究结果近期发表在Cell Chemical Biology期刊上，论文标题为“Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy”。

希望之城分子诊断与实验治疗学系教授Linda Malkas博士说，大多数靶向疗法只针对单一通路，这使得狡猾的癌症发生变异，最终产生抗药性。然而，Malkas在过去二十年中一直在开发的抗癌药物AOH1996靶向PCNA 的一种致癌变体。PCNA蛋白的突变形式对所有扩张性肿瘤的DNA复制和修复至关重要。
Malkas说，“PCNA就像一个重要的航空枢纽，包含多个登机口。现有数据表明，PCNA 在癌细胞中发生了独特的改变，这一事实使我们能够设计出一种仅靶向癌细胞中 PCNA突变形式的药物。我们的抗癌药物就像一场暴风雪，关闭了一个重要的航空枢纽，使得只有携带癌细胞的飞机的所有进出航班被关闭。这些研究结果令人鼓舞。在细胞和动物模型中，AOH1996作为一种单一疗法或联合疗法可以抑制肿瘤生长，而且不会产生毒性。目前，希望之城正在对这种研究性化疗药物进行1期人体临床试验。”

AOH1996 在治疗乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、皮肤癌细胞和肺癌细胞的临床前研究中效果显著，并由 City of Hope 公司独家授权给 RLL, LLC 公司使用。Malkas 是该公司的共同创始人，并持有其经济利益。

这些作者在 70 多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了小分子 PCNA 抑制剂 AOH1996。他们发现，AOH1996 能通过破坏正常的细胞增殖周期选择性地杀死癌细胞。它针对的是转录复制冲突（transcription replication conflicts），当负责基因表达和基因组复制的机制发生冲突时，就会产生这种冲突。这种实验性药物能阻止 DNA 受损的细胞在 G2/M 期分裂，并在 S 期阻止有问题的 DNA复制。因此，AOH1996会导致癌细胞凋亡，但不会干扰健康干细胞的增殖周期。

图片来自Cell Chemical Biology, 2023, doi:10.1016/j.chembiol.2023.07.001

论文第一作者兼论文通讯作者、希望之城贝克曼研究所分子诊断与实验治疗系副研究员Long Gu博士说，“从来没有人将PCNA作为治疗靶点，因为它被认为是‘无药可靶向的（undruggable）’，但很明显，希望之城能够针对一种具有挑战性的蛋白靶点开发出一种实验性药物。我们发现 PCNA 是导致癌细胞核酸复制错误增加的潜在原因之一。如今，我们知道了问题所在，并能对它进行抑制，我们将深入挖掘，了解这一过程，开发出更多个性化、有针对性的癌症药物。”
有趣的是，他们的实验表明，这种实验性药物使癌细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的化学物（如化疗药物顺铂）的影响，这提示着AOH1996可能成为联合疗法以及开发新型化疗药物的有用工具。

希望之城的突破性转化研究历史包括开发合成人胰岛素的基础技术，这是糖尿病治疗领域的一项突破；还包括开发单克隆抗体，这是广泛使用的救命抗癌药物不可或缺的一部分，如曲妥珠单抗（trastuzumab）、利妥昔单抗（rituximab）和西妥昔单抗（cetuximab）。

下一步，这些作者将更好地了解AOH1996的作用机制，以进一步改进正在进行的人体临床试验。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：
Long Gu et al. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy. Cell Chemical Biology, 2023, doi:10.1016/j.chembiol.2023.07.001.

City of Hope scientists develop targeted chemotherapy able to kill all solid tumors in preclinical research
https://www.cityofhope.org/city-hope-scientists-develop-targeted-chemotherapy-able-kill-all-solid-tumors-preclinical-research