Nature子刊：科学家有望开发出抵御多种癌症的新型RAS抑制剂

2021年11月11日 讯 /生物谷BIOON/ --蛋白质K-Ras的功能能作为信号通路中的分子开关来调节细胞的生长，在牵涉到多种癌症中的人类有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路中，多种K-Ras蛋白被认为能与来自Raf家族上的Ras效应蛋白一起在细胞膜上被组装。近日，一篇发表在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上题为“A structural model of a Ras–Raf signalosome”的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究深入揭示了癌症中最常见的突变遗传驱动子如何传递引发疾病的信号；文章中研究人员重点对RAS家族蛋白进行了研究，该蛋白家族大约会在20%-25%的癌症中发生突变，尤其是在一些致死性癌症中，比如胰腺癌、结直肠癌和肺癌等。

先进的RAS抑制剂或能用来抵御更多癌症。

图片来源：UT Southwestern Medical Center

医学博士Kenneth Westover说道，目前我们迫切需要开发出RAS抑制剂策略的框架，因为最近批准的诸如抗癌药sotorasib等RAS抑制剂仅能针对一种特定的突变发挥作用，而很多其它的RAS突变会引发癌症。本文研究货位开发新型靶向性RAS抑制剂来解决致命性癌症的主要驱动因素提供了一定的研究基础和思路，比如胰腺癌和结肠癌等。

从2012年开始，研究人员就通过联合研究开发能结合特定RAS突变的药物，其中RAS蛋白的第12位甘氨酸会被改变为半胱氨酸，这就是所谓的KRAS G12C。研究者表示，半胱氨酸是一种独特的氨基酸，其能利用特殊的化学手段不可逆地吸附到药物分子上，而其它主要的癌症相关RAS突变并不能给予研究人员同样的研究基础或立足点。研究人员推动了这一领域的研究进展，从而使得在5月份KRAS G12C抑制剂sotorasib获得了批准，而一种类似的药物adagrasib的批准也被科学家们广为期待。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41594-021-00667-6

在这篇最新的研究中，研究者Westover及其同事试图通过研究理解促癌RAS突变如何将不合适的信号从细胞表面传递到细胞核中，大型蛋白质集群的形成作为其中机制的一部分被研究者所熟知，但研究者并不清楚其形成集群（聚集）的结构，为此研究者利用计算机模拟技术开发出了一种RAS组装的原子结构模型，并利用生物学系统证实了这种模型的有效性。

研究者Carlos L. Arteaga说道，这种结构模型如今可以用作更广泛的RAS研究，我们希望其能帮助科学家们阐明在正常生理学状况下RAS是如何发挥作用的，以及开发靶向作用致癌RAS突变的新型策略。因为RAS信号依赖于RAS复合体的形成，研究者认为他们有望开发出新一代的RAS靶向性药物，其或能通过打破这种RAS复合体来发挥作用。综上，本文研究结果表明，研究者所开发的Ras–Raf信号体模型或能帮助解释关于MAPK信号的大量数据。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mysore, V.P., Zhou, ZW., Ambrogio, C. et al. A structural model of a Ras–Raf signalosome. Nat Struct Mol Biol 28, 847–857 (2021). doi：10.1038/s41594-021-00667-6