Nature：2期临床试验表明组合使用瑞拉利单抗和纳武单抗可安全有效地治疗III期黑色素瘤患者

在一项新的2期临床研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员指出，在手术前给III期黑色素瘤患者组合使用免疫检查点抑制剂瑞拉利单抗（relatlimab）和纳武单抗（nivolumab）是安全的，并且完全清除了57%的患者体内的所有活体肿瘤。相关研究结果于2022年10月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma”。

除了达到病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）的主要终点外，总体病理缓解率（手术时剩下多达50%的活体肿瘤）为70%。在这种手术前的新辅助治疗中，没有患者出现3级或4级免疫相关不良事件，也没有确认的毒性相关的手术延误。

论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心黑色素瘤医学肿瘤学副教授Rodabe Amaria说，“对于临床III期黑色素瘤，手术后癌症复发的风险可高达50%。新辅助免疫治疗的目标之一是通过评估早期的可用手术治疗的疾病的治疗方法来减少复发的机会，这些治疗方法对IV期黑色素瘤是成功的。我们的研究结果支持瑞拉利单抗和纳武单抗的组合使用作为III期黑色素瘤新辅助疗法的一种安全和有效的治疗方案。”

瑞拉利单抗是一种新型免疫检查点抑制剂，可阻断存在于T细胞表面的LAG-3蛋白，这种蛋白在黑色素瘤中经常上调表达。纳武单抗是一种PD-1抑制剂。2022年3月，美国食品药品管理局（FDA）根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心于2022年1月在NEJM期刊上报道的RELATIVITY-047研究的结果，批准了组合使用这两种免疫检查点抑制剂用于治疗IV期黑色素瘤（NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2109970，详细新闻参见生物谷报道：NEJM：瑞拉利单抗和纳武单抗联合疗法或能改善转移性黑色素瘤患者的无进展生存期）。

这些数据还建立在德克萨斯大学MD安德森癌症中心近期在2022年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上公布的单药新辅助免疫疗法治疗III-IV期黑色素瘤（Annals of Oncology, 2022, doi:10.1016/annonc/annonc1089）和II-IV期皮肤鳞状细胞癌（NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2209813）的令人鼓舞的结果之上。

这项新的临床研究在德克萨斯大学MD安德森癌症中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心招募了30名患者，接受两剂新辅助药物瑞拉利单抗和纳武单抗联合治疗，随后进行手术并在辅助治疗中接受10剂相同的辅助药物组合。一名患者在新辅助治疗期间出现了脑转移，没有继续进行手术。患者的中位年龄为60岁，63%的患者为男性。

在接受手术的29名患者中，经过24.4个月的随访，无复发生存率（RFS）在一年内为97%，两年内为82%。出现病理完全缓解的患者的无复发生存率最高：一年后为100%，两年后为91%，而没有出现病理完全缓解的患者分别为92%和69%。所有患者的一年和两年的总生存率分别为93%和88%。

在为期8周的新辅助治疗期间，没有发生3级或4级免疫相关不良事件。一名患者的手术因无症状心肌炎而被推迟，经确定与治疗无关。在辅助治疗期间，26%的患者出现了3级或4级免疫相关不良事件，其中继发性肾上腺功能不全和肝酶升高是两种最常见的副作用。

病理缓解数据和长期结果。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05368-8。

这些研究结果与之前的两个研究组相比是有利的，这两个研究组（study arm）评估了纳武单抗单独使用或与CTLA-4检查点抑制剂易普利姆玛（ipilimumab）组合使用。Amaria及其同事们于2018年在Nature Medicine期刊上报告关于这两个研究组的结果显示，病理完全缓解率为45%，73%的患者在组合治疗组中出现了3级副作用。纳武单抗单药治疗组的病理完全缓解率为25%，8%的患者出现3级副作用。高毒性率导致了之前的这项研究提前结束（Nature Medicine, 2018, doi:10.1038/s41591-018-0197-1）。

Amaria说，“我们非常高兴地看到，瑞拉利单抗和纳武单抗的组合使用平衡了安全性和疗效，而且没有导致任何手术的延误。我们希望为患者提供一种治疗方案，帮助他们降低手术后癌症复发的风险。我们的数据补充了RELATIVITY-047研究结果，为支持这种组合使用在黑色素瘤中的应用提供了进一步的证据。”

对血液和组织样本的转化研究显示，基线时存在更多的免疫细胞和治疗期间M2巨噬细胞的减少与病理缓解有关。病理缓解与基线肿瘤样本中的LAG-3和PD-1水平不相关。需要进一步随访以确定对总生存期和与病理缓解相关的生物标志物的影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rodabe Amaria et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05368-8.