Nat Commun：SARS-CoV-2 3CLpro EDP-235小分子抑制剂可阻止病毒在体内复制和传播

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)及其相关呼吸道疾病2019冠状病毒病(COVID-19)在全球的出现，迄今已导致全球超过7.7亿例报告病例和约700万例死亡。2019冠状病毒病健康危机促使开发了多种治疗方法，这些治疗方法对减轻严重临床结果至关重要，已批准了直接针对SARS-CoV-2的小分子疗法包括核苷抑制剂remdesivir和molnupiravir，以及蛋白酶抑制剂nirmatrelvir和ensitrelvir。虽然这些疗法已成为至关重要的救命工具，但仍然迫切需要改进给药方案、疗效和患者资格的新疗法。

病毒进入宿主细胞后，SARS-CoV-2的正义RNA基因组被细胞核糖体翻译，产生两种多蛋白pp1a和pp1ab。随后，两种病毒蛋白酶，木瓜样半胱氨酸蛋白酶和3c样蛋白酶(3CLpro)，将pp1a和pp1ab切割成16种非结构蛋白，其中3CLpro的酶活性由催化二联体驱动(C145-H41)。

冠状病毒间结构和作用机制的保守性，以及3CLpro在病毒生命周期中不可或缺的性质，使其成为一个极好的治疗靶点。靶向病毒蛋白酶的S - m - a - l分子抑制剂已被证明在治疗人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒方面取得了成功。

迄今为止，FDA已批准使用一种抑制SARS-CoV-2的3CLpro的抗SARS-CoV-2药物，利托那韦增强的nirmatrelvir (Paxlovid)。利托那韦是一种细胞色素P450 3A4抑制剂，与尼马特利韦合用可增加尼马特利韦的药代动力学半衰期。EPIC-HR试验表明，Paxlovid在SARS-CoV-2感染者中通常具有良好的耐受性。然而，使用利托那韦可能会出现不良反应和禁忌症，这限制了推荐使用该治疗的批准人群。

抗病毒药物耐药性的发展是一个值得关注的问题，特别是RNA病毒。不幸的是，SARSCoV-2变异的持续出现增加了使当前治疗措施不那么有效的可能性。为了减少病毒进化和逃避免疫和抗病毒对策的医学影响，继续开发对抗SARSCoV-2的新疗法至关重要。

迄今为止，尚未报告耐尼尔马特韦变异体的广泛传播。然而，药物选择压力可能会推动临床有意义的耐药性的发展。EDP-235是一种3CLpro抑制剂，正在开发中，用于治疗COVID-19，作为每天一次的口服药物，无需利托那韦增强治疗。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50931-8

近日，来自美国Enanta制药公司的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“The small molecule inhibitor of SARS-CoV-2 3CLpro EDP-235 prevents viral replication and transmission in vivo”的文章，该研究表明EDP-235是一种广谱冠状病毒抑制剂，对原发性感染和传播的动物模型有效。

2019冠状病毒病大流行已导致数百万人死亡，并对全球经济造成严重影响。小分子疗法在对抗SARS-CoV-2(导致COVID-19的病毒)方面发挥了重要作用，但其疗效范围和可用性有限，许多人无法获得其益处，需要更好的选择。

EDP-235是专门设计用于抑制sars - cov - 23clpro的，对迄今为止所有SARS-CoV-2变体以及临床相关的人类和人畜共患冠状病毒具有强大的纳摩尔活性。在此，研究者报告了EDP-235的临床前特征，强调了其泛冠状病毒活性，包括对其他可能导致未来溢出事件的人畜共患冠状病毒的有效性。研究者证明了EDP-235能够抑制SARS-CoV-2 3CLpro变体，这些变体携带与尼马特瑞韦耐药相关的突变，其效力与尼马特瑞韦相同或更高。

EDP-235抑制sars - cov - 233clpro并可逆地结合3CLpro的活性位点

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50931-8   

此外，EDP-235对多种宿主蛋白酶的选择性指数≥500倍。在雄性叙利亚仓鼠COVID-19模型中，EDP- 235抑制SARS-CoV-2复制和病毒诱导的仓鼠肺病理。在雌性雪貂模型中，EDP-235在多个解剖部位抑制SARS-CoV-2感染病毒和RNA的产生。此外，当naïve雪貂与经edp -235治疗的感染雪貂同住时，不会发生SARS-CoV-2接触传播。

实验设计图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50931-8

综上所述，EDP-235是一种有效的口服SARS-CoV-2抑制剂，对所有常见的SARS-CoV-2变种具有一致的抑制作用，EDP-235对冠状病毒3CLpro活性位点具有高度选择性，在10µM范围内没有可测量的细胞毒性。EDP-235在对已知的sars - cov - 23clpro变体的交叉耐药测试中表现出比nirmatrelvir更好的特性，无论是自然的还是通过体外选择的。

在动物试验中，EDP-235保护叙利亚金仓鼠免受病毒诱导的痛苦和组织病理学，病毒滴度和RNA水平降低了10倍。在雪貂模型中，治疗性EDP-235治疗迅速降低了病毒滴度和低于LoD的RNA，并阻止了传播给未治疗的同住雪貂。EDP-235作为治疗COVID-19的潜力应继续在人体临床试验中进行评估。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Michael H. J. Rhodin et al. The small molecule inhibitor of SARS-CoV-2 3CLpro EDP-235 prevents viral replication and transmission in vivo. Nat Commun. 2024 Aug 1;15(1):6503. doi: 10.1038/s41467-024-50931-8.