CCR：迄今最详尽的ATM突变型非小细胞肺癌研究数据发布，为精准治疗奠定坚实基础！

众所周知，许多癌细胞都存在DNA损伤修复（DDR）系统的缺陷，基于DDR缺陷开发的靶向治疗药物，如PARP抑制剂也已经用于多种癌症的治疗，但在非小细胞肺癌（NSCLC）中还基本看不到它们的身影。

这当然不是因为NSCLC细胞不存在DDR缺陷，而是因为既往科学家和医生们对NSCLC中发生的DDR基因变异，以及携带变异患者的临床和病理特点知之甚少。情报工作做不好，哪来的精准治疗？幸好现在补课也不晚。

近期在知名肿瘤学期刊Clinical Cancer Research上，来自哈佛大学达娜-法伯癌症研究所、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）等顶级机构的研究者们共同发表了一项对DDR相关基因之一——ATM突变型NSCLC的“敌情通报”[1]。

对5000余例NSCLC患者的大样本分析发现，ATM有害突变可在近10%患者中被检出，意味着患者为数不少；研究者们还全方位剖析了ATM突变型NSCLC独特的临床病理、基因组学和免疫表型特征，有望指导此类患者的精准化、个体化治疗，例如ATM/TP53共突变型患者，就能从免疫单药治疗中显著获益。

论文首页截图

ATM基因的全称是“共济失调毛细血管扩张突变基因”（ataxia telangiectasia mutated），既往研究认为它可能是NSCLC中最常见的DDR相关基因突变[2]；而与ATM对应的“合成致死”靶点则是ATR（ATM基因Rad-3相关激酶），已有多种针对ATR的抑制剂进入临床研究阶段，并取得了可观的初步疗效[3]。

靶向治疗在快速发展，医生们总不能再对ATM突变患者的特征两眼一抹黑，所以才有了本次多中心、大样本、全方位的分析，纳入的5172例NSCLC患者多数为女性（57.1%）、晚期（60.2%），大多有吸烟史（81.0%）且组织学类型非鳞癌（89.2%）。

研究使用的检测方法仍主要是当前流行的二代测序（NGS），并对有充足组织样本的病例完善免疫组化检查（IHC），还完善了PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）检测，以分析肿瘤免疫表型特征。

NGS测序共在503例患者（9.7%）中发现了ATM基因的562个有害突变（功能缺失或错义突变），其中62.8%被预测为致病性错义突变；与ATM野生型患者相比，ATM突变型患者为女性、有吸烟史、组织学类型非鳞癌的可能性显著更高（P均<0.05），PD-L1阳性率、中位PD-L1表达和TMB水平也都更高。

ATM突变型NSCLC患者特征总结

而在共突变方面，ATM突变型NSCLC最常见的共突变依次为：KRAS（52%）、TP53（32%）、STK11（23%）、KMT2D（15%）和KEAP1（13%），且共突变往往可以成组存在，与对外部独立数据库（TCGA）进行的分析结论相似。

研究者们对182例ATM突变型NSCLC进行了IHC检测，进一步分析ATM蛋白表达情况，发现超40%的组织样本中ATM蛋白完全缺失，这部分患者的KRAS共突变发生率更高，但TP53等基因的共突变发生率更低。

从临床结局来看，是否携带ATM突变与处于不同分期、接受不同治疗NSCLC患者整体的预后并无显著关联，但结合共突变的分析显示，ATM/TP53共突变型患者接受PD-1/L1抑制剂单药治疗，客观缓解率和中位无进展生存期均相对最高；而STK11、KEAP1等对免疫治疗不利的共突变，并未体现明显影响。

不同共突变对ATM突变型NSCLC患者预后的影响

这种影响当然要归因于免疫表型的差异：虽然ATM突变型NSCLC的免疫表型与ATM野生型NSCLC相似，但ATM/TP53共突变型肿瘤的CD8+T细胞占比、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）计数均相对最高，更有利于免疫治疗的发挥。

总而言之，本次分析提供了目前最详尽的ATM突变型NSCLC相关信息，有望成为未来临床精准化、个体化治疗的基石，当然这还需要更好的靶向药物出场，比如在研的ATR抑制剂，它们与免疫治疗的联合使用就非常值得期待。

参考文献：

[1]Ricciuti B, Elkrief A, Alessi J, et al. Clinicopathologic, genomic, and immunophenotypic landscape of ATM mutations in non-small cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2023: CCR-22-3413.

[2]Ding L, Getz G, Wheeler D A, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma[J]. Nature, 2008, 455(7216): 1069-1075.

[3]Yap T A, Tan D S P, Terbuch A, et al. First-in-Human Trial of the Oral Ataxia Telangiectasia and RAD3-Related (ATR) Inhibitor BAY 1895344 in Patients with Advanced Solid TumorsATR Inhibitor BAY 1895344 in Advanced Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(1): 80-91.