Nat Cardiovasc Res：科学家揭示人类肥胖和心力衰竭发生之间的神秘关联

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cardiovascular Research上题为“Myocardial ultrastructure of human heart failure with preserved ejection fraction”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们揭示了肥胖如何改变一种特殊类型的心力衰竭——保留射血分数的心力衰竭（HFpEF）的肌肉结构。

HFpEF占全球心力衰竭病例的一半以上，在美国，每年因此导致的心力衰竭案例超过350万。最初，这种心脏病形式与高血压有关，随后患者机体会发生过量的肌肉生长（肥大，hypertrophy）。近20年来，HFpEF频繁出现在严重肥胖和糖尿病患者中，但至今缺乏有效的针对性治疗。开发新型疗法的关键障碍在于对人类心脏组织的深入理解不足，仍不能识别到底是哪些具体结构出现了异常。鉴于HFpEF患者的住院率和五年内高达30%-40%的死亡率，理解病因变得尤为迫切。

医学博士David Kass强调，HFpEF（心衰伴保留射血分数）是一个错综复杂的健康状况，它牵涉到多个器官的功能失调，患者的体验与心脏功能衰退的症状极为相似。然而，HFpEF的独特之处在于，患者的心脏泵血能力并未受损，问题出在其他方面，导致了心力衰竭的表现。以往尝试用常规的心力衰竭药物来控制HFpEF往往收效甚微，但令人鼓舞的是，原本用于治疗糖尿病和肥胖的药物在这一领域展现了积极的疗效。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s44161-024-00516-x

具体来讲，用于治疗糖尿病的药物—SGLT2抑制剂（钠葡萄糖协同共转体2抑制剂，sodium glucose transporter 2 inhibitor）是目前唯一一种被证实有效的HFpEF药物，其不仅能改善患者的机体症状，还能降低患者长期再住院率和死亡率终点。减肥药物GLP1-受体激动剂如今已经被测试，并发现其能改善HFpEF患者的疾病症状，而且目前研究人员正在进行研究来确定是否类似的硬终点（hard end-point，死亡率降低，因心力衰竭而住院）或许就是可能的结果，因此，这些药物已经被证明不仅对于糖尿病患者有效，而且对于HFpEF也有效。

为了进行这项研究，研究人员从25名被诊断为因糖尿病和肥胖所引起的不同程度HFpEF患者机体获得了一小块肌肉组织进行研究，同时将其与14名心脏被认为正常的器官捐献者机体的心脏组织进行比较研究，他们利用电子显微镜来分析所获取的肌肉组织，这种显微镜能在非常高的放大倍数下显示机体的肌肉组织。医学博士Mariam Meddeb说道，与传统显微镜观察心脏不同，电子显微镜能帮助我们将图像放大到其大小的4万倍，这就能提供肌肉细胞内部非常清晰的图片，我们称之为超微结构（ultrastructure），比如线粒体能作为细胞中的能量工厂，而肌节（sarcomeres，肌纤维单位）则能产生能量。

研究人员发现，在大多数患有HEpEF的肥胖患者的组织中存在明显的超微结构异常，比如线粒体肿胀、苍白和破坏等，同时还存在很多脂肪滴，而且其肌节看起来也很破碎。这些异常与患者是否患有糖尿病无关，而且在并不太肥胖的个体中并不太突出。Kass博士表示，这些结果或许有助于那些试图开发HFpEF动物模型的个体，因为其揭示了科学家们想在微观水平上所产生的东西，同时这也提出了一个关键问题，即减肥是否会逆转这些超微结构异常，从而改善HFpEF患者的治疗结局，就好像目前利用多种药物疗法所进行的那样。

综上，本文研究结果或有望帮助科学家们深入了解HFpEF发病背后的分子机制，同时也能清晰阐明肥胖在心脏病发生过程中所产生的影响，并能提供一种新型靶点帮助科学家们开发让数百万HFpEF患者获益的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Meddeb, M., Koleini, N., Binek, A. et al. Myocardial ultrastructure of human heart failure with preserved ejection fraction. Nat Cardiovasc Res (2024). doi：10.1038/s44161-024-00516-x