Science论文：冬眠实验颠覆传统认知，记忆保留不靠“强突触”，而靠“精锐簇状连接”

我们如何记住遥远的过去？几十年来，科学家们一直认为突触增强，即大脑细胞连接适应性的强化，是记忆保留的关键。冲绳科学技术大学院大学（OIST）与筑波大学、生命与生命系统探索研究中心（ExCELLS）及国立生理科学研究所等机构的研究人员合作，发表了一篇新论文，挑战了这一长期存在的观点。

他们的新研究发表于《Science》，证明了高阶突触结构的重要性，表明脑细胞之间特定的簇状连接模式可能是保留长期记忆的关键。

OIST记忆研究单元负责人Kazumasa Tanaka教授说：“此前，突触增强被认为是记忆回忆的关键，而具有更大树突棘的更强突触被认为是长期记忆保留的基础。在这里，我们表明并非每个突触都同等重要，并证明了‘印迹架构’的至关重要性。研究表明，即使在冬眠之后，小簇的印迹-印迹突触仍被保留，以实现准确的回忆。”

记忆的物理形态

就像计算机存储一样，人类需要在大脑中存储物理性的记忆痕迹。这种物理痕迹被称为“印迹”（engram），它通过一个专门的脑细胞网络编码，这些细胞在它们的突触（即细胞之间的连接点）处发生改变。当连接的脑细胞反复同时放电时，它们的突触会增强，增加神经递质的释放，并触发结构变化，如更大的树突棘，从而扩大两个细胞之间的接触面积。相反，当某个连接不活跃时，细胞间的突触键会减弱，甚至可能完全消失。

具有更大、更稳定树突棘的突触传统上被视为记忆的关键。虽然我们可能期望这些连接在记忆过程中保持一致，但近期的研究发现，特定印迹所涉及的细胞结构和数量会随时间变化，却不影响回忆能力。那么，印迹中究竟是什么让我们能够记住记忆？

人工冬眠作为研究工具

为开展研究，研究人员转向了冬眠。在冬眠状态下，代谢降低使生物能在食物匮乏的严冬条件下生存，同时大脑活动也急剧下降。

2020年，筑波大学国际综合睡眠医学研究所（WPI-IIIS）的Takeshi Sakurai教授团队（本研究合著者）首次在小鼠中诱导了人工冬眠。他们的研究揭示了诱导冬眠所需的大脑回路，为神经科学研究解锁了新工具。

他们随后联系了Tanaka，Tanaka欣然同意合作。“我们的大脑极为复杂。如果冬眠能减少并简化大脑活动和结构，可能会使研究这些复杂系统变得更容易。这就是我想用人工冬眠技术来研究记忆的原因，”他说。

通过对小鼠在人工冬眠前、中、后进行脑成像，研究人员发现，海马区超过半数的突触在冬眠期间消失，神经元放电率（大脑活动的衡量指标）降低了约70%。突触消除似乎不受树突棘大小的影响，涉及大棘和小棘的突触被消除的概率相当。

令人惊讶的是人工冬眠后的行为测试。有趣的是，动物的记忆回忆保持不变，在某些情况下甚至有所改善。

该论文第一作者Yu-Ju Lin博士说：“这令人震惊。按照传统观点，如果所有印迹突触都对记忆保留至关重要，记忆本应大幅恶化。”

揭示脑结构的光学技术

为探究记忆保留为何可能保持不变或改善，研究人员使用了一种称为CLEM的技术——关联光学和电子显微镜。技术员Ai Takahashi解释了它的原理：“CLEM将荧光显微镜与高分辨率电子显微镜相结合。通过用荧光标签标记样本，我们可以用不同颜色观察细胞或生物体的不同部分。这可以帮助我们定位重要蛋白。然后，使用电子显微镜，我们可以放大同一区域，更详细地检查亚结构。”

该视频使用多个开源模型的组合制作而成：小鼠头部、大脑/海马体和神经元。请注意，本视频中的神经元模型仅供说明之用，使用了来自两只不同动物的数据。

这项研究是首次使用CLEM观察印迹，鉴于印迹突触的微小和稀疏性，这是一项重大成就。“成功关联光学显微镜和电子显微镜数据集来成像印迹，是一项技术上非常具有挑战性的壮举，”Tanaka补充道。“我们希望我们对这一方法的贡献，能为未来研究其他重要神经科学问题提供新的平台。”

团队对被认为参与特定记忆痕迹的突触进行了荧光标记，并在人工冬眠前后进行检查。他们发现突触显著减少，但某些突触簇似乎得以幸免。

“这表明，对于长期记忆，只有特定的突触簇才是重要的——其余的可能是可有可无的，”Tanaka说。“有趣的是，树突棘大小——在初始记忆编码中被证明会增加——似乎并不在记忆保留中发挥作用。”

Lin补充道：“我们观察到簇与记忆保留之间有趣的相关性，但尚未证明因果关系。随着技术的发展，更详细地研究这些簇以回答这些遗留问题将很有趣。”

记忆保留的机制

展望未来，研究人员希望继续研究记忆，目标是理解这些核心簇被保护的机制。

“我们已经获得了一些关于记忆保留所需架构的见解，”Tanaka说。“但还有更多问题需要探索。大脑如何随时间维持这种结构？不同记忆如何相互作用？我们还有很多需要学习。”

研究人员还计划研究人工冬眠的其他方面。“这项工作聚焦于小鼠，但诱导冬眠的相同神经回路在包括人类在内的许多哺乳动物中是高度保守的，”Tanaka说。“因此，通过人工冬眠研究，我们或许能发现可转化为人类健康和神经科学的新见解或应用。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Y. J. Lin et al, Artificial hibernation reveals synaptic engram architecture associated with memory retention, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aee7004.