震惊！两篇Cell发现健康细胞的存在竟使肠癌细胞产生治疗抵抗力

在两项新的研究中，来自英国伦敦大学学院和美国耶鲁大学的研究人员利用“微型肿瘤”和最新的单细胞分析技术，开始解开患者肠癌肿瘤中的健康细胞为何会导致化疗疗效不佳的谜团。他们发现化疗变得不那么有效是因为健康细胞促使癌细胞生长得更慢。相关研究结果发表在2023年12月7日的Cell期刊上，论文标题分别为“An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization”和“Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses”。

肠癌每年导致 90 多万人死亡，是全球癌症死亡率第二高的原因。在英国，肠癌占癌症死亡总数的10%。

在第一项新的研究中，来自伦敦大学学院的研究人员利用最新的单细胞分析技术，测量了1107个来自小鼠的微型肿瘤对其基因和环境变化作出的反应。他们的分析结果表明，肠癌细胞可以存在两种主要状态：快速生长或缓慢生长，而且健康细胞可以将肠癌细胞推向缓慢生长状态。由于化疗靶向快速生长的细胞，这些慢速生长的癌细胞更容易产生抵抗性。

作为这两篇论文的通讯作者，伦敦大学学院癌症研究所的Christopher J. Tape博士说，“近期的研究已表明，肿瘤中含有更多健康细胞（包括参与伤口愈合的成纤维细胞）的肠癌患者往往预后不佳。但是直到现在我们才知道为什么会出现这种情况。我们的研究表明，由于化疗靶向快速生长的细胞，被健康细胞减缓生长的癌细胞对化疗不再敏感。”

在第二新的项研究中，这些作者试图在人体细胞中证实他们的发现，他们使用了从接受过手术的肠癌患者捐赠的组织中培育出的2500多个微型肿瘤。他们的结果显示，患者年龄和肿瘤携带的特定突变等因素并不影响肠癌对化疗的反应。关键因素是癌症的生长速度。最关键的是，健康的成纤维细胞可以减缓一些患者的癌症生长，从而完全保护癌症不受化疗的影响。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.11.004。

作为第二篇论文的第一作者、伦敦大学学院癌症研究所的Maria Ramos Zapatero博士说，“我们在这些肠癌中观察到的缓慢生长状态非常不寻常，通常只有在胎儿发育过程中或肠道组织受损后才会出现。健康组织中成纤维细胞的存在似乎会刺激肠癌细胞进入防御状态，从而保护它们免受化疗的伤害。这种情况发生得非常快，通常在几小时内就会发生，因此很容易理解为什么治疗会失败。这些癌细胞会受到损伤，但不会死亡。”

作为第二篇论文的通讯作者、耶鲁大学的Smita Krishnaswamy 教授说，“近年来，人们进行了大量研究，以了解癌细胞和周围环境在单细胞水平上发生了什么。但以前的技术限制意味着我们一次只能分析少数几种不同的情况。当你处理成千上万的变量---包括具有不同突变的癌细胞、不同的疗法以及肿瘤与周围细胞之间复杂的相互作用---时，这就会出现问题。”

“质谱流式细胞技术（mass cytometry）工作流程和我们的名为TRELLIS的新计算方法构建了一种从细胞测量中嵌入样本的方法，这种方法可以计算完整样本之间的距离，使我们能够在不同的处理和培养条件下绘制不同癌症的景观。这些技术进步让我们看到了整体情况，并有助于解释为什么有些癌症对治疗不太敏感。”

这些作者说，找到在患者开始接受化疗之前迫使癌细胞进入快速生长状态的方法，也许能使治疗更有效。

Tape博士说，“通过了解驱动这种变化的分子过程，我们也许能开发出阻断癌细胞与健康细胞之间交流的方法，从而使肿瘤恢复快速生长状态，即使在有健康细胞存在的情况下，也能使癌症对化疗敏感。我认为，我们如今有了一个巨大的机会，可以改善那些肠癌不容易治疗的患者的治疗效果。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Xiao Qin et al. An Oncogenic Phenoscape of Colonic Stem Cell Polarisation. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.11.004.

María Ramos Zapatero et al. Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.11.005.

Why the presence of healthy cells enables cancer to resist treatment
https://medicalxpress.com/news/2023-12-presence-healthy-cells-enables-cancer.html