JEM：结直肠癌或能拦截一类特殊的酶类基序突变从而促进癌症进展

癌症常常能以狡猾的方式在机体内扩散，比如，其能操控机体的遗传组成并接管特定的细胞间信号过程，并促使关键酶类发生突变从而促进肿瘤生长、对疗法耐受并能加速癌细胞从原始位点扩散到血液中或其它器官中。酶类的突变一直是从事癌症研究的科学家们非常感兴趣的问题，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“Somatic gain-of-function mutations in BUD13 promote oncogenesis by disrupting Fbw7 function”的研究报告中，来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心等机构的科学家们深入研究了底物中酶类识别基序的突变，其或能真实地反映酶类的功能，并有望帮助寻找开发新型癌症疗法的靶点或方向。

研究者Jianfeng Chen博士说道，我们认为，理解酶类底物中突变的作用而不是将酶类作为一个整体，或许有助于提高靶向性疗法的效率，尤其是对于通过控制不同的底物亚群而具有致癌和肿瘤抑制特性的酶类。利用所开发的算法和来自癌症基因组图谱（TCGA）中的信息，研究人员发现，最高的突变率往往发生在名为RxRxxS/T的AGC激酶基序中，RxRxxS/T是AGC家族大约60个激酶中共有的一种短而重复的模式，这些酶类在癌症的转移、增殖、耐药性和进展过程中扮演着关键的角色。

研究者发现，癌症会尝试逃脱或在这些RxRxxS/T基序上产生突变，从而为后期肿瘤的发展和生存提供更多的优势，如今研究人员Liu等人进行了一项与结直肠癌相关的AGC基序突变的验证性研究，结直肠癌是全球第二大致死性癌症和第三大最流行的恶性肿瘤，目前结直肠癌患者的5年生存率为12%。

结直肠癌或能拦截一类特殊的酶类基序突变从而促进癌症进展。

图片来源：Journal of Experimental Medicine (2023). DOI:10.1084/jem.20222056

文章中，研究者指出，结直肠癌能拦截BUD13（一种蛋白编码基因）突变，从而避开AGC激酶所进行的磷酸化修饰，而结直肠癌最终倾向于这些BUD13突变，因为其能通过失活名为Fbw7的E3连接酶来获得额外的好处，而关闭Fbw7（一个重要的肿瘤抑制子）则会增加肿瘤的生长以及癌症对疗法的耐受性。除了发现Fbw7的失活外，研究人员还发现，BUD13肿瘤细胞更容易受到mTORC2激酶的抑制，这就揭示了一种新型潜在的靶向性疗法，其或有望治疗携带BUD13突变的结直肠癌患者。

研究者Xianming Tan表示，阐明不同类型的体细胞突变让我们非常高兴，同时我们也非常高兴能为癌症研究领域提供公众可获取的宝贵资源；后期研究者还希望这项研究能利用公共可获取的资源来揭示酶类识别的基序突变的蓝图，并为体细胞突变癌症拦截从而促进肿瘤发展提供新的见解，也有望对癌症患者进行分层并开发新型抗癌疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jianfeng Chen,Xinyi Zhang,Xianming Tan, et al. Somatic gain-of-function mutations in BUD13 promote oncogenesis by disrupting Fbw7 function, Journal of Experimental Medicine (2023). DOI: 10.1084/jem.20222056