Science：新研究开发出一种用于智能细胞构建的工具

在一项新的研究中，来自莱斯大学的研究人员开发了一种新的构建工具，用于在人体细胞中构建自定义的感知和响应电路。这一进展代表着合成生物学领域的重大突破，可能会彻底改变自身免疫疾病和癌症等复杂疾病的治疗方法。相关研究结果发表在2025年1月3日的Science期刊上，论文标题为“Engineering synthetic phosphorylation signaling networks in human cells”。

论文第一作者、莱斯大学系统、合成与物理生物学博士项目研究生Xiaoyu Yang说，“想象一下，细胞内由蛋白组成的微型处理器可以‘决定’如何对炎症、肿瘤生长标志物或血糖水平等特定信号做出反应。这项研究使我们更接近于可以构建能够检测疾病迹象并立即发布可定制治疗的‘智能细胞’。”

这种设计人工细胞电路的新方法依赖于磷酸化——一种细胞用来对环境做出反应的自然过程，其特征是向蛋白中添加磷酸基团。磷酸化涉及一系列细胞功能，包括将细胞外信号转化为细胞内反应，例如移动、分泌物质、对病原体反应或表达基因。

在多细胞生物中，基于磷酸化的信号传导通常涉及多阶段的级联反应，类似于多米诺骨牌效应那样。之前在人类细胞中利用这种机制进行治疗的尝试主要集中在重新设计天然的现有信号通路上。然而，这些通路的复杂性使得它们难以使用，因此其应用仍然相当有限。

然而，由于这项研究的新发现，基于磷酸化的“智能细胞”工程创新在未来几年可能会出现显著增长。促成这一突破的是视角的转变：磷酸化是一个连续的过程，它是从细胞输入（即细胞在其环境中遇到或感觉到的东西）到输出（细胞的反应）的一系列相互关联的循环。这些作者意识到并着手证明的是，这种级联反应中的每个循环都可以被视为一个基本单元，这些单元可以以新的方式连接在一起，构建将细胞输入和输出关联在一起的全新途径。

论文通讯作者、莱斯大学生物工程与生物科学助理教授Caleb Bashor说，“这极大地开辟了信号电路设计空间。事实证明，磷酸化循环不仅是相互关联的，而且是相互联系的——这是我们以前不确定能不能用这种复杂程度完成的事情。我们的设计策略使我们能够设计合成磷酸化电路，这些电路不仅具有高度可调性，而且可以与细胞自身的过程并行运行，而不会影响其存活率或生长速度。”

本研究使用的克隆工作流程

虽然这听起来很简单，但弄清楚如何构建、连接和调整这些单元的规则——包括细胞内和细胞外输出的设计，绝非易事。此外，合成电路可以在活细胞中构建和实施这一事实并不是事先给定的。

Yang说，“我们不一定期望我们的合成信号电路（完全由工程蛋白部分组成）能以与人类细胞中发现的天然信号通路相似的速度和效率运行。不用说，我们惊喜地发现情况确实如此。这需要付出很多努力和合作才能实现。”

这种自己动手的模块化细胞电路设计方法被证明能够再现天然磷酸化级联反应的重要系统级能力，即将弱输入信号放大为宏观输出。对这一效应的实验观察验证了该团队的定量建模预测，强化了这种新框架作为合成生物学基础工具的价值。

这种新的感知和响应细胞电路设计方法的另一个明显优势是磷酸化在几秒钟或几分钟内迅速发生，因此新的合成磷酸化信号电路可能被编程以响应在类似时间尺度上发生的生理事件。相比之下，许多以前的合成电路设计都是基于不同的分子过程，如转录，这可能需要几个小时才能激活。

这些作者还测试了这些电路对炎症因子等外部信号的敏感性和反应能力。为了证明其转化潜力，他们使用该框架设计了一种可以检测这些因子的细胞电路，并用于控制自身免疫爆发和减少免疫治疗相关的毒性。

Bashor说，“我们的研究证明，有可能在人类细胞中构建快速准确地响应信号的可编程电路，这是关于工程合成磷酸化电路构建工具的第一份报告。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Xiaoyu Yang et al. Engineering synthetic phosphorylation signaling networks in human cells. Science, 2025, doi:10.1126/science.adm8485.