Immunity | 破解百年难题！清华大学胡小玉团队发现​上皮内肥大细胞重要功能

2型免疫的进化主要是为了对抗由蠕虫和原生生物引起的感染，这些感染对哺乳动物的生存和福祉构成严重威胁。这些感染仍然是人类的一个主要健康问题，影响到全球约24%的人口，特别是在不发达地区。在感染过程中，肠上皮细胞(IECs)是抵御蠕虫入侵的第一道防线，它们感知这些寄生虫的代谢物和成分，并通过上调和/或激活报警因子(包括白细胞介素(IL)-25、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)和IL- 32)启动2型反应，报警因子促进固有层2组先天淋巴样细胞(ILC2s)的扩张和功能。这反过来又引导肠道干细胞向簇状细胞和杯状细胞分化，导致大量粘液分泌和寄生虫排出。

在警报因子中，IL-25和TSLP含有促进细胞因子分泌的功能性信号序列，而IL-33缺乏明显的信号序列。通过一系列不明确的机制，IL-33在IECs对蠕虫感染的反应中释放，这是2型免疫的关键和限速步骤。有研究表明，IL-33的分泌是多细胞寄生虫对上皮屏障造成机械损伤的结果。最近的研究还发现，gasdermin家族参与了气道上皮、星状细胞和杯状细胞分泌IL-33的过程。然而，将2型免疫应答与IL-33释放的生化机制联系起来的精确细胞和分子机制仍不清楚。

Gasdermins是一类蛋白质，通常参与细胞质膜上毛孔的形成，具有多种生理和病理功能，从炎症到听力。除DFNB59外，gasdermin的N端结构域具有内在的成孔活性。因此，蛋白酶介导的全长gasdermin裂解生成N端片段是控制gasdermin活性的关键。近年来，广泛的研究揭示了几种气胚层的机制。例如，gasdermin A可由细菌衍生的外毒素切割，而gasdermin B可由细胞毒性淋巴细胞产生的颗粒酶A切割。

caspase家族成员，包括caspase-1、-4、-5或-11，可裂解gasdermin D、14、18、24、25和gasdermin E，可被颗粒酶B和caspase-3等多种因子激活。虽然已发现gasdermin A、B、D和E可被特定酶裂解，但在生理相关条件下负责裂解gasdermin C (Gsdmc)的酶尚不清楚。考虑到寄生虫感染期间Gsdmc基因在肠道中的表达上调，研究Gsdmc在2型免疫应答中的裂解和激活机制有望解开这个未解之谜。

模式图（Credit: Immunity）

肥大细胞在1877年首次被观察到，它是进化上古老的粒细胞，可以追溯到5亿多年前。肥大细胞响应激活信号，通过脱颗粒和分泌释放多种介质，在2型优势反应中发挥重要作用，如抗蠕虫宿主防御和过敏反应。研究最广泛的肥大细胞激活信号是免疫球蛋白(Ig)E，它与肥大细胞上的FcεR1结合，导致细胞脱颗粒和脂质介质和促过敏细胞因子的产生。尽管如此，肥大细胞不依赖IgE的激活也越来越多地被记录下来。

根据其组织分布，肥大细胞可分为两个亚类：位于包括皮肤和腹膜在内的组织粘膜下层的结缔组织肥大细胞(CTMCs)和位于呼吸道和胃肠道粘膜区域的粘膜肥大细胞(MMCs)。这些分类主要基于组织学分析，而不同肥大细胞亚群的分子和功能特征仍然不清楚。值得注意的是，在1919年，人们观察到肥大细胞的一个亚群，最初被称为白细胞，存在于肠上皮细胞之间。然而，一个多世纪以来，这些上皮内肥大细胞(IEMCs)的生理作用一直是个谜。进一步研究肠肥大细胞的分类和功能可以为加深人们对2型免疫反应的理解提供额外的视角。

在研究人员对2型免疫的细胞间串扰的研究中，偶然发现了肥大细胞和gasdermin激活之间以前未知的联系。这一发现促使研究人员重新评估肥大细胞在2型反应中的作用，并深入研究IEMCs的分子特征和功能作用。这些特化的肥大细胞独特地位于肠上皮屏障内。肥大细胞和上皮细胞之间的关键串扰对于Gsdmc的激活和随后的2型免疫反应级联的启动是必要的。这些发现确定了肥大细胞-上皮相互作用是粘膜2型免疫不可或缺的阶段，并为未来在一系列生理和病理条件下探索肥大细胞生物学提供了有希望的途径。