Science：被忽视的衰老驱动力，DNA-蛋白质交联触发cGAS-STING介导的慢性炎症与早衰
来源：iNature 2026-02-26 11:44
该研究确定了金属蛋白酶SPRTN在预防DPC驱动的免疫及其病理后果中的作用，表明DNA-蛋白质交联促进cGAS-STING驱动的早衰和胚胎死亡。
DNA-蛋白质交联(DPCs)是阻断复制和转录的高毒性DNA损伤，但它们对机体生理的影响尚不清楚。
2026年1月29日，德国法兰克福大学Ivan Dikic团队在Science在线发表题为DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality的研究论文。该研究表明DNA-蛋白质交联促进cGAS-STING驱动的早衰和胚胎死亡。
该研究确定了金属蛋白酶SPRTN在预防DPC驱动的免疫及其病理后果中的作用。复制和有丝分裂过程中SPRTN活性的丧失会导致未解决的DNA损伤、染色体分离错误、微核形成和胞质DNA释放，从而激活环状GMP-AMP合酶(cGAS)-干扰素基因刺激剂(STING)途径。
在Ruijs- Aalfs早衰综合征的Sprtn敲入小鼠模型中，慢性cGas-Sting信号通过炎症和先天免疫反应导致胚胎死亡。存活的小鼠从胚胎发生开始就表现出衰老表型，并持续到成年。对cGas-Sting的基因或药物抑制挽救了胚胎致死率并减轻了前体细胞表型。
DNA-蛋白质交联(DPCs)发生在蛋白质(包括DNA加工酶)共价结合在DNA上时。这些损伤可由内源性醛类、化疗药物或酒精等环境暴露引起。因为DPCs是大而笨重的加合物，它们干扰复制和转录等基本过程。金属蛋白酶SPRTN是一种专门的DPC修复因子，通过在DNA复制过程中去除这些损伤来保护基因组的稳定性。
SPRTN中的种系突变导致Ruijs-Aalfs综合征(RJALS)，这是一种罕见的常染色体隐性疾病，以节段性早衰和早发性肝细胞癌为特征。Sprtn功能受损的小鼠模型显示出胚胎致死或早衰，但是将DPC积累与机体衰退和免疫激活联系起来的分子事件仍然定义不清。
DNA-蛋白质交联驱动cGAS-STING介导的早衰（图源自Science）
该研究表明，未修复的树突状细胞，包括有丝分裂中产生的树突状细胞，可以激活先天免疫途径，对发育和衰老产生有害影响。SPRTN对于修复复制和有丝分裂的DPCs是必不可少的，从而防止这些损伤引发免疫反应。
cGAS-STING通路的抑制将小鼠从DPC积累导致的致命发育缺陷和过早衰老中拯救出来，揭示了DNA修复失败和免疫介导的炎症疾病之间以前未被认识到的联系。这些结果确定了DPC是一类促进慢性炎症和退化性衰老的DNA损伤，并表明靶向先天免疫信号可能是由缺陷型DPC修复引起的疾病(包括RJALS)的治疗策略。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx9445
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