上海交通大学的研究者们揭示了肿瘤相关成纤维细胞抑制肿瘤微环境中NK细胞活性的新机制

胃癌(GC)是一种在全球范围内造成巨大健康负担的原发恶性肿瘤，是2020年与癌症相关的死亡的第四大原因。尽管不能切除的胃癌患者的总体预后很差，主要是由于转移和复发，但新辅助放化疗和根治性胃切除是该病的主要治疗方法。因此，阐明GC进展的潜在机制和寻找新的治疗策略是当务之急。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102923

近日，来自上海交通大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Cancer-associated fibroblasts impair the cytotoxic function of NK cells in gastric cancer by inducing ferroptosis via iron regulation”的文章，该研究揭示了CAF抑制TME中NK细胞活性的新机制，并为增强NK细胞介导的抗GC免疫应答提供了一种潜在的治疗途径。

作为肿瘤微环境(TME)中的主要免疫抑制成分，肿瘤相关成纤维细胞(CAF)抑制自然杀伤细胞(NK细胞)活性以促进肿瘤进展和免疫逃逸，但CAF与NK细胞在胃癌(GC)中的相互作用机制尚不清楚。

在这项研究中，研究者证明了人类GC中NK细胞水平与CAF丰度呈负相关。CAF通过诱导铁下垂来削弱NK细胞的抗肿瘤能力，铁死亡是一种细胞死亡过程，其特征是铁依赖的过氧化脂质的积累。CAF通过促进铁超载诱导NK细胞铁死亡；相反，细胞内铁水平降低保护NK细胞免受CAF诱导的铁死亡。

在机制上，CAF通过将铁输出到TME中，增加NK细胞内不稳定的铁库，这是通过上调CAF中铁调节基因Iron portin1和Hephastin的表达来实现的。此外，CAF衍生的卵泡抑素样蛋白1(FSTL1)通过DIP2A-P38途径上调NK细胞中NCOA4的表达，而NCOA4介导的铁蛋白吞噬是CAF诱导的NK细胞铁死亡所必需的。

在人类患者衍生的器官模型中，联合使用去铁胺和FSTL1中和抗体的CAF的功能性靶向显著减轻了CAF诱导的NK细胞铁死亡，并增强了NK细胞对GC的细胞毒性。

CAF诱导GC中NK细胞铁死亡可能机制的示意图

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102923

综上所述，本研究为CAF和NK细胞在GC中的相互作用提供了有价值的见解。CAF通过将铁输出到TME并促进FSTL1-NCOA4介导的铁蛋白吞噬，增加NK细胞内的活性铁，从而诱导铁下垂。本研究的发现强调了以这些通路为靶点作为一种治疗策略来增强NK细胞对GC的免疫反应的潜力。然而，有必要进行进一步的研究，以了解CAF和TME中免疫细胞之间的复杂相互作用，并探索这些发现对GC治疗的临床意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lizhong Yao et al. Cancer-associated fibroblasts impair the cytotoxic function of NK cells in gastric cancer by inducing ferroptosis via iron regulation. Redox Biol. 2023 Oct 6:67:102923. doi: 10.1016/j.redox.2023.102923.