揭秘！肝脏中的主要细胞类型—肝细胞抵御诸如科萨奇病毒等多种病毒感染的分子机理！

2020年10月27日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一篇发表在国际杂志Communications Biology上题为“Hepatocytes trap and silence coxsackieviruses， protecting against systemic disease in mice”的研究报告中，来自美国斯克里普斯研究所等机构的科学家们通过研究揭示了肝细胞（hepatocytes）在帮助肝脏抵御疾病上扮演的关键角色，肝细胞是肝脏的主要组成部分，相关研究结果有望帮助科学家们开发出治疗病毒性疾病的新药。

研究者指出，肝细胞能帮助机体控制诸如科萨奇病毒等常见病毒的感染，同时还能有效抵御其它多种病毒的感染，相关研究结果表明，长期以来被认为能帮助清除血液中化学毒素的细胞—肝细胞或许还能作为机体免疫系统的重要组分，从而帮助药物有效增强机体抵御多种新发病毒感染的能力。研究者Taishi Kimura说道，如今肝细胞已经进化出了能够吸收并沉默多种不同病毒感染的能力，从而就能减缓其在机体中扩散及诱发感染相关疾病的风险。

研究者Whitton及其同事长期以来对科萨奇病毒进行研究，该病毒能通过粪口途径来进行传播并引发一系列疾病症状，比如发烧、咽喉痛、腹泻、脑膜炎和心肌炎等，这种病毒之所以以来自纽约市的科萨奇镇命名是因为上世纪40年代末期，研究人员从该地的一名患者机体中首次分离到了科萨奇病毒。在最近的一项研究中，研究人员观察到，当小鼠感染了名为科萨奇病毒B3（CVB3）的卡萨奇病毒时，小鼠就会经历明显的肝脏损伤，包括肝细胞的损伤和死亡等。

图片来源：Whitton laboratory at Scripps Research

肝细胞与其它类型的细胞一样能够表达名为卡萨奇病毒-腺病毒受体（coxsackievirus-adenovirus receptor，CAR）的细胞表面蛋白，CVB3能利用CAR来进入宿主细胞，因此研究人员对肝细胞中缺少CAR的小鼠进行工程化改造，结果发现，工程改造后的小鼠并不会被CVB3感染；此外，当这些突变小鼠被CVB3感染后，其机体肝细胞并不会受到重大损伤。然而，与非突变的同胞相比，CVB3感染的突变小鼠所出现的疾病症状要严重得多，肝细胞被保护的突变体小鼠机体中会快速出现高水平的病毒，而且其体重会减轻，同时还会出现心脏炎症等并发症，并更容易死于感染。

相关研究结果表明，当被CVB3感染时，普通的肝细胞有助于保护机体其它部位免于病毒的侵害，通过进一步的实验，研究者为这一结果找到了更多的支持，他们发现，当肝细胞吸收CVB3时，其会利用名为IRF1的免疫蛋白来快速关闭病毒的复制，尽管被感染的肝细胞会被所摄入的病毒影响，但肝脏自身却并不会表现出严重的炎症反应，而在其它病毒感染的器官中则会出现严重的炎症反应，比如心脏和胰腺等。如今研究人员已经知道，肝脏中其它水平较低的细胞类型（比如Kupffer细胞）也能够诱捕并中和血液中循环的病毒，而且肝细胞还没有被认为能够做到这一点，但本文研究结果表明，肝细胞确实能够发挥该功能。

考虑到肝脏的尺寸较大，而肝细胞组成了机体中一种主要的细胞类型，这在研究人员看来，肝细胞似乎不太可能只是为了抵御一个家族的病毒而发生进化，研究者推测其行为可能更加广泛，就好像一块抗病毒的“海绵”一样，能在感染早期从血液中吸收多种类型的病毒，从而来帮助减缓并限制机体其它部位的感染，此外，研究者补充道，能以这种方式吸收病毒的肝细胞或许会受损或损伤，但对肝脏的损伤也只是暂时的。研究者Whitton说道，肝细胞拥有非凡的再生能力，这或许是一种适应性，且与其抗病毒作用相关，而并非是与众所周知的抗毒素作用有关，在动物进化的过程中，毒素的威胁或许并不够大，且不足以造成这种适应性的压力，但病毒可能已经造成了威胁。

研究者Whitton及其同事还指出，包括SARS-CoV-2在内的其它病毒也会引发适度或者暂时的肝脏损伤，而这与在CVB3的感染相似，这或许再次表明，肝细胞的防御角色或许会远远超过科萨奇病毒，同时研究人员还想继续深入研究阐明肝细胞是否以及如何能够有效抵御SARS-CoV-2及其它病毒的感染。研究者表示，肝细胞用来沉默CVB3感染的蛋白IRF1能通过激活一系列抗病毒基因的表达来发挥作用，其中每一种抗病毒基因似乎都能适应来沉默一组病毒的功能。

通过主动摄取血液中循环的病毒，肝细胞或许就能充当第一道警报机制来帮助激活宿主机体其它免疫系统的元件，从原则上来讲，未来的药物疗法或能增强肝细胞对病毒的摄入，从而在没有其它选择时抑制严重的感染，比如新的人类感染性病毒。这种肝细胞反应可能会转变成为人类抵御新发病毒免疫反应的关键部分。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Kimura， T.， Flynn， C.T. & Whitton， J.L. Hepatocytes trap and silence coxsackieviruses， protecting against systemic disease in mice. Commun Biol 3， 580 (2020). doi：10.1038/s42003-020-01303-7

【2】Study shows main cell type in the liver has key role in defending against some viruses

by The Scripps Research Institute