PNAS：科学家揭示治疗乳腺癌骨转移新型免疫通路

免疫疗法是治疗转移性乳腺癌的一种非常有前途的手段，其能为治疗提供新的可能性，尽管检查点抑制剂在治疗转移性乳腺癌上展现出了一定希望，但其对于骨转移患者的治疗效果却令人失望，这种疗效的缺乏似乎对于骨环境具有一定的特殊性，这种骨环境会表现出以免抑制的特征。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Siglec-15/sialic acid axis as a central glyco-immune checkpoint in breast cancer bone metastasis”的研究报告中，来自莱斯大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种有望治疗癌症顽固性骨转移的新型免疫途径，癌症骨转移是乳腺癌患者机体中最常见的癌症转移形式之一。

研究者Yixian Wang说道，超过70%的转移性乳腺癌患者都会观察到癌细胞转移到骨骼，从而就会导致骨骼相关事件，比如骨痛、骨骼和高钙血症的发生；如今有多种免疫疗法有望潜在对转移性乳腺癌患者产生治疗益处，但其对于骨肿瘤患者却没有治疗效果。根据美国CDC数据显示，每年在美国都有超过24万人例新诊断的乳腺癌患者，大约四分之一的患者会经历癌症转移，即癌细胞从乳腺扩散到机体其它部位。

这种被称为检查点抑制剂的新型免疫疗法或能揭开顽固肿瘤的面纱，从而允许免疫系统派出强大的免疫细胞来对付异常的细胞，然而，尽管检查点抑制剂对于很多患者有效，但其并不是对所有人都有效，而且临床试验结果表明，当用于治疗骨转移患者时患者几乎不会产生任何反应。研究人员希望找到另外一种可能更有效消除这些顽固性骨转移的途径，他们认为一定存在一种新型的检查点轴能靶向作用骨质中的乳腺癌细胞，而且研究人员还在骨转移中发现了一种特殊的糖-免疫检查点轴，其主要涉及名为唾液酸结合Ig样凝集素（Siglec）-15的蛋白质，研究者发现，这种蛋白质能抑制骨质中的免疫细胞的功能。

科学家揭示治疗乳腺癌骨转移新型免疫通路

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2312929121

当注意到乳腺癌患者的骨肿瘤样本的肿瘤微环境中Siglec-15被显著上调后，研究人员就发现，这种受体在隐藏骨肿瘤免受免疫监督方面发挥着重要作用。目前FDA批准的检查点抑制剂是由能抑制免疫细胞的蛋白质-蛋白质之间的相互作用所介导的，然而，Siglec-15是一种糖-免疫检查点抑制剂，其并不会与蛋白质结合，而是能结合细胞表面的糖分子，这或许就是其抑制机体免疫系统功能的原因，这或许是一种全新类型的免疫检查点，其能为未来治疗骨癌提供一定的希望。

目前研究人员进行了多项细胞培养实验来研究Siglec-15在骨肿瘤微环境中的相互作用，他们了解到这或许参与到了肿瘤细胞和诸如T细胞、巨噬细胞以及骨特异性细胞（破骨细胞，osteoclasts）之间的串扰中。研究者表示，你可以摘所有细胞中找到这些糖脂和糖蛋白，而且其也在机体免疫调节过程中扮演着重要角色，相关研究发现或能提供机会来深入研究这些糖-免疫检查点抑制剂，并识别出哪些能帮助骨肿瘤停止躲避机体的免疫识别过程。

综上，本文研究结果表明，骨转移生境中Siglec-15水平的升高或能促进肿瘤诱导的破骨细胞生成并抑制抗原特异性T细胞反应，而且Siglec-15/唾液酸糖-免疫检查点轴的抗体阻滞或许能作为治疗乳腺癌骨转移的潜在疗法，通过靶向作用这一途径，研究人员不仅能治疗癌症骨转移，还能抑制转移性癌细胞从骨病变部位向其它器官的扩散。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yixian Wang,Zhan Xu,Kuan-Lin Wu, et al. Siglec-15/sialic acid axis as a central glyco-immune checkpoint in breast cancer bone metastasis, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2312929121