NATURE IMMUNOLOGY:双特异性抗体促进自然杀伤细胞介导的HIV-1储存细胞的清除

抗逆转录病毒疗法能抑制 HIV-1 的复制，但由于带有潜伏 HIV-1 前病毒的长效静息记忆 CD4+ T 细胞的持续存在，抗逆转录病毒疗法并不能治愈疾病。迄今为止，尽管已观察到血浆和细胞相关病毒 RNA 的增加，但基于 LRA 的临床干预措施并未实现潜伏库的大幅减少。改善细胞介导的消除 HIV-1 感染细胞的方法之一是使用双特异性抗体，以双特异性抗体为基础的针对 HIV-1 感染细胞的免疫疗法主要集中在吸引 CD8+ T 细胞。然而，持续暴露于 HIV-1 抗原可能会导致 CD8+ T 细胞衰竭，而且几种 LRA 会抑制 CD8+ T 细胞的细胞溶解潜能。此外，在一些T细胞参与的双特异性抗体的临床试验中也出现了细胞因子释放综合征，引起了一些安全性问题。

近段时间，来自美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院医学系Nathan L. Board教授及团队报告了两种针对 HIV-1 包膜蛋白（Env）和人类 III 型 Fcγ 受体（CD16）的单链二抗体（scDbs），旨在增强 HIV-1 特异性 NK 细胞活性，证明HIV-1 特异性 scDbs 作为清除潜伏库的潜在疗法值得进一步评估。

结果显示，单一 LRA 处理仅导致 HIV-1 caRNA 转录本的少量增加，Env表面密度是其他Env特异性免疫治疗方法（包括基于bNAb的CAR T细胞+43）消除感染细胞的决定因素。多名参与者都能有效清除完整的病毒库细胞，这表明 PMA + I 处理能产生足够的 Env 表达，从而实现 scDb 介导的清除。PG16-Db和3BNC117-Db靶向的是不重叠的Env表位，通过将这两种药物结合使用，对储库细胞的平均清除率略高于相同浓度下单一scDb介导的清除率。scDbs 可与多种细胞溶解免疫细胞类型结合，从而补充基于 CD8 T 细胞的双特异性抗体的不足。scDbs在人源化小鼠体内的半衰期较短，可能是因为缺乏Fc结构域，而Fc结构域通过与新生儿Fc受体相互作用，延长了传统单克隆IgG疗法的半衰期。

PG16-Db 和 3BNC117-Db 可促进 NK 细胞介导的对 HIV-1 感染细胞的清除

总之，PG16-Db 和 3BNC117-Db 作为减少 HIV-1 库的治疗干预措施值得进一步评估。未来的研究可以侧重于将这些scDbs与其他治疗方法相结合，以进一步提高清除HIV-1蓄积细胞的效果。

参考文献：

Board NL, Yuan Z, et. Bispecific antibodies promote natural killer cell-mediated elimination of HIV-1 reservoir cells. Nat Immunol. 2024 Jan 26. doi: 10.1038/s41590-023-01741-5. Epub ahead of print. PMID: 38278966.