南京大学医学院研究者们揭示了氧化戊二酸脱氢酶诱导DNA损伤抑制肝细胞癌的进展

肝细胞癌是世界上最常见、最致命的恶性肿瘤之一，在亚洲尤其如此。代谢重编程是肿瘤细胞的标志之一，由致癌因子激发，以确保肿瘤细胞从外部环境中获得足够的营养。不出所料，无论是糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径，还是氨基酸代谢和脂肪代谢，线粒体都是核心。因此，对肝癌细胞线粒体代谢酶的研究具有重要意义。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-023-01186-1

近日，来自南京大学医学院研究者们在“Cell Death & Differentiation”杂志上发表了题为“Oxoglutarate dehydrogenase-like inhibits the progression of hepatocellular carcinoma by inducing DNA damage through non-canonical function”的文章，该研究揭示了氧化戊二酸脱氢酶样通过非规范功能诱导DNA损伤抑制肝细胞癌的进展。

氧化戊二酸脱氢酶(OGDHL)是氧化戊二酸脱氢酶(OGDH)复合体中降解葡萄糖和谷氨酸的同工酶。据报道，OGDHL可以重新编程谷氨酰胺代谢，以酶活性依赖的方式抑制肝癌的进展。然而，OGDHL潜在的亚细胞定位和非典范功能却知之甚少。

本研究探索了OGDHL的表达及其在肝细胞癌进展中的作用。通过运用多种分子生物学技术，研究者揭示了OGDHL在体内外诱导肝癌细胞DNA损伤的潜在机制。负载OGDHL的AAV对小鼠肝癌有治疗作用，并能延长小鼠的生存时间。

OGDHL在体内外均可诱导肝癌细胞DNA损伤。研究者还观察到OGDHL在肝癌细胞中具有核定位，OGDHL诱导的DNA损伤与其酶活性无关。从机制上讲，OGDHL可与胞核中的CDK4结合，抑制CAK对CDK4的磷酸化，进而减弱E2F1信号转导。

抑制E2F1信号转导下调了嘧啶和嘌呤的合成，从而通过dNTP耗竭而导致DNA损伤。研究者阐明了OGDHL的核定位及其诱导DNA损伤的非规范功能，表明OGDHL可能是一种潜在的肝细胞癌治疗靶点。

OGDHL可抑制肿瘤生长，延长体内总生存期

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-023-01186-1

本研究数据显示，OGDHL通过与CDK4结合并抑制其磷酸化而触发E2F1信号的下调，这反过来又导致核苷酸合成减少，dNTP耗尽，从而导致DNA损伤。不仅如此，研究者还证明了OGDHL诱导的肝癌细胞DNA损伤与其酶活性无关，是一种非典型功能。特别是，动物实验表明，OGDHL可能成为肝癌的潜在治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiang Jiang et al. Oxoglutarate dehydrogenase-like inhibits the progression of hepatocellular carcinoma by inducing DNA damage through non-canonical function. Cell Death Differ. 2023 Jul 7. doi: 10.1038/s41418-023-01186-1.