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Cancer Cell:CAR-T细胞和阿扎胞苷联手,有望更有效治疗急性骨髓性白血病

  1. 嵌合抗原受体
  2. CAR-T细胞
  3. 急性骨髓性白血病
  4. CD70
  5. 阿扎胞苷

来源:生物谷原创 2022-05-06 16:09

它有可能将嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的拯救生命的好处带给AML患者。

急性骨髓性白血病(AML)是成年人中最常见的白血病形式。在一项新的研究中,来自麻省总医院(MGH)的研究人员开发了一种新的治疗策略,涉及使用一种药物以扩大癌细胞表面上的靶抗原数量,以及一种基因改造方法来让T细胞更紧密和持久地附着在这些靶抗原上。它有可能将嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的拯救生命的好处带给AML患者。相关研究结果于2022年4月21日在线发表在Cancer Cell期刊上,论文标题为“Non-cleavable hinge enhances avidity and expansion of CAR-T cells for acute myeloid leukemia”。

CAR-T细胞疗法已经彻底改变了对血液系统晚期癌症患者的治疗。这种方法涉及收集患者免疫系统的关键组成部分---T细胞,并通过基因改造使它们表达的识别癌细胞表面的特定靶抗原的嵌合抗原受体(CAR),所产生的T细胞即为CAR-T细胞。然后,CAR-T细胞在实验室中进行增殖,并输注回到患者的血液中,在那里它们会产生一种增强的杀伤肿瘤的免疫反应。

CAR-T细胞疗法依赖于T细胞识别抗原的能力,这些抗原要么是癌细胞所特有的,要么是存在于恶性肿瘤细胞上的数量远远多于正常细胞上。

对于起源于白细胞的淋巴系统恶性肿瘤,如急性淋巴细胞白血病(ALL)和B细胞淋巴瘤,靶向肿瘤也会耗尽产生抗体的正常B细胞群体。临床医生可以通过补充B细胞在正常情形下产生的免疫球蛋白来弥补正常细胞的损失。

论文第一作者、MGH癌症中心细胞免疫疗法项目研究员Mark B. Leick博士说,“相比之下,急性骨髓性白血病的正常对应物是参与对抗感染的骨髓细胞(myeloid cell)。不幸的是,没有这些细胞,你不能活得太久。”

以前用CAR-T细胞疗法治疗晚期AML的尝试由于缺乏合适的抗原而受阻,而且当这种治疗杀死大量健康的正常细胞和癌细胞时还会产生“脱靶”效应。

Leick与论文通讯作者、MGH癌症中心细胞免疫疗法主任Marcela V. Maus博士及其同事们一起,首先利用靶向CD70抗原的CAR-T细胞(下称 CD70 CAR-T细胞)开始研究,这种抗原在AML细胞上的数量比在正常骨髓细胞上的数量多。在动物模型中,仅使用CD70 CAR-T细胞对AML适度有效,但将它与美国食品药品管理局(FDA)批准的AML药物阿扎胞苷(azacitidine)结合起来,增加了癌细胞表面的CD70抗原数量。

图片来自Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.04.001。

他说,“我们能够证实通过将这种药物与CD70 CAR-T细胞组合使用,我们获得了更好的杀伤肿瘤细胞的效果。”

此外,与大多数使用来自小鼠的可能会引起不必要的免疫反应的抗体来靶向靶抗原的CAR不同,这项研究中使用的CAR依靠一种称为配体的天然分子与抗原紧密结合,从而避免了免疫系统将杀伤肿瘤的CAR-T细胞识别为外来物并试图排斥它的可能性。

最后,他们克服了一个困扰靶向杀死AML的旧版CAR-T细胞的问题。Leick说,“AML细胞会分泌一种酶,而且是一种蛋白酶,它本质上能够切割CD70 CAR-T细胞,因此我们定位了这种切割发生的位置,并对这个发生切割的区域进行修饰,因此如今CD70 CAR-T细胞与肿瘤结合得更紧密,并更有效地杀死它。”

Maus说,“我们对这种新的CAR-T细胞产品的治疗潜力感到兴奋,并希望我们能够很快为AML患者提供这种产品。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1. Mark B. Leick et al. Non-cleavable hinge enhances avidity and expansion of CAR-T cells for acute myeloid leukemia. Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.04.001.

2. CAR T drives acute myeloid leukemia into submission in pre-clinical studies
https://www.massgeneral.org/news/press-release/Car-t-drives-acute-myeloid-leukemia-into-submission

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