Stem Cell Res Ther：脐带间充质干细胞来源的小细胞外囊泡（UCMSCs-sEVs）可修复辐射损伤心脏，重塑能量代谢与细胞功能！

在胸部肿瘤放射治疗过程中，放射性心脏病（RIHD）作为一种严重的并发症，其发病率随着放疗技术的发展而呈上升趋势，给患者的健康带来了巨大威胁。传统的治疗方法在面对RIHD时，往往难以达到理想的治疗效果，因此，寻找新的治疗策略迫在眉睫。

近年来，脐带间充质干细胞来源的小细胞外囊泡（UCMSCs-sEVs）因其在组织修复等方面的潜在能力，受到了科研人员的广泛关注。近期，一项发表在Stem Cell Res Ther的研究Small extracellular vesicles derived from umbilical cord mesenchymal stem cells alleviate radiation-induced cardiac organoid injury针对UCMSCs-sEVs对辐射诱导的心脏类器官损伤及RIHD的作用展开了深入探究。

结果显示，UCMSCs-sEVs可改善辐射诱导的心脏类器官能量代谢、超微结构、氧化应激和钙瞬变等损伤，对小鼠辐射性心脏损伤也有治疗效果，其机制与调节p53信号通路、氧化磷酸化和铜代谢等有关，为放射性心脏病治疗提供了新策略。

在本研究中，研究人员首先利用X射线对心脏类器官进行辐射，成功建立了RIHD模型。通过活/死染色实验，确定了20 Gy为最佳辐射剂量。在此基础上，将辐射后的心脏类器官分别用不同浓度的UCMSCs-sEVs进行处理，并运用多种先进的技术手段对其效果进行评估。

实验结果显示，辐射后心脏类器官的死亡率显著增加，能量代谢水平急剧下降，钙瞬变过程出现明显异常，线粒体结构也遭到严重破坏，线粒体膜电位大幅降低。而在使用UCMSCs-sEVs进行治疗后，情况得到了显著改善。在能量代谢方面，经Seahorse分析发现，UCMSCs-sEVs能够显著提升心脏类器官的最大呼吸容量、基础呼吸能力和备用呼吸能力，有效促进了ATP的生成，同时还对糖酵解水平起到了积极的调节作用。在超微结构观察中，透射电子显微镜图像表明，UCMSCs-sEVs明显减轻了线粒体的自噬现象，使肌原纤维的排列更加有序。在氧化应激和线粒体保护方面，通过TMRM和MitoSOX染色可知，UCMSCs-sEVs成功恢复了线粒体膜电位，降低了活性氧（ROS）的水平。在钙瞬变调节上，光学映射结果显示其使钙信号传导的各项生理指标恢复到了正常状态。

图1：UCMSCs-sEVs提高了辐射损伤心脏类器官的能量代谢能力

图2：UCMSCs-sEVs治疗提高了线粒体膜电位并降低了辐射损伤心脏类器官的氧化应激

动物实验进一步验证了UCMSCs-sEVs的治疗效果。在辐射后的小鼠体内，心肌酶如CK、CK-MB、LDH等指标出现明显异常，心脏功能显著下降，心脏组织中的线粒体、肌原纤维和胶原均受到不同程度的损伤，炎症与纤维化相关基因的表达也呈现出紊乱状态。然而，经过UCMSCs-sEVs治疗后，心肌酶指标逐渐恢复正常，心脏功能的关键指标如左心室射血分数（LVEF）和左心室缩短分数（LVFS）得到了显著改善，心脏组织的损伤明显减轻，炎症和纤维化相关基因的表达也趋于正常。

图3：UCMSCs-sEVs对辐射诱导的小鼠心脏损伤的治疗效果

为了深入探究其作用机制，研究团队运用RNA测序和RT-qPCR技术进行分析。结果发现，辐射诱导的心脏类器官损伤与p53信号通路、氧化磷酸化途径以及铜代谢的变化密切相关。其中，p53信号通路中凋亡相关基因的表达发生了改变，氧化磷酸化途径中多个复合物相关基因的表达出现异常，并且铜代谢相关基因的表达呈现上调趋势，这暗示可能存在一种新的细胞死亡模式——铜死亡。而UCMSCs-sEVs能够有效地逆转这些变化，从而发挥其治疗作用。

图4：UCMSCs-sEVs在辐射诱导的心脏类器官损伤中的潜在作用机制

综上所述，本研究针对RIHD这一胸部肿瘤放疗引发的严峻难题，开创性地探究了UCMSCs-sEVs的治疗潜能。借助构建心脏类器官及小鼠辐射损伤模型，运用一系列先进检测技术，全面且深入地剖析了UCMSCs-sEVs的作用效果与内在机制。研究结果清晰地表明，UCMSCs-sEVs能够显著改善心脏类器官及小鼠心脏在辐射后的诸多不良状况，涵盖能量代谢、超微结构、氧化应激、钙瞬变等关键方面，其作用机制紧密关联p53信号通路、氧化磷酸化途径以及铜代谢的调控。尽管当前研究尚存在一定局限性，但无疑为RIHD的治疗开辟了全新的方向与思路，有力地推动了该领域的进一步探索与发展，也让我们对未来有效攻克RIHD充满期待与信心。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Cao H, Yue L, Shao J, et al. Small extracellular vesicles derived from umbilical cord mesenchymal stem cells alleviate radiation-induced cardiac organoid injury. Stem Cell Res Ther. 2024;15(1):493. Published 2024 Dec 20. doi:10.1186/s13287-024-04115-2