Sci Adv：血管支架的“智能变形衣”：四川大学王云兵/罗日方发现动态刚度涂层12个月实现原生级内皮愈合

实现健康的功能性内皮化代表了心血管植入物中新内膜愈合的目标，但由于未能动态适应复杂材料-组织相互作用的策略，仍具有挑战性。

2026年7月29日，四川大学王云兵和罗日方共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Dynamic stiffness enables stage-specific properties mediating functional endothelialization on vascular implants”的研究论文。该研究通过层层组装重组人源化III型胶原和胱胺修饰的透明质酸，随后进行后交联，开发了一种具有动态刚度的仿生涂层。

该涂层包含ECM模拟组分，并表现出可调刚度，该刚度响应于微环境刺激（如谷胱甘肽和活性氧）而动态降低。它表现出阶段特异性特性：最初抑制急性血栓形成并指导细胞粘附；然后促进汇合的功能性内皮单层；驱动平滑肌细胞收缩表型；并诱导抗炎巨噬细胞极化。在体内，涂有作者涂层的支架抑制了新内膜增生，在12个月时实现了形态和功能类似于天然内皮的新内膜愈合。这些发现揭示了动态刚度如何指导材料-组织反应，并提供了一种有前景的方法来增强血管植入物愈合。

冠状动脉疾病（CAD）以冠状动脉中进行性粥样硬化斑块积聚为特征，无论国家、种族或经济阶层如何，都是全球发病率和死亡率的主要原因。通过引导球囊扩张植入狭窄血管的血管支架，被视为治疗CAD的最有效干预措施。药物洗脱支架（DESs）释放抗增殖剂如紫杉醇或西罗莫司，显著降低了支架内再狭窄（ISR）的发生率，并被认为是临床金标准。然而，平滑肌和内皮细胞增殖的非选择性抑制可能损害再内皮化，增加晚期支架血栓形成（LST）和新内膜增生（NIH）的风险。为减轻这些局限性，开发生物可吸收支架（BRSs）以提供临时机械支撑并消除长期异物存在。然而，通过保留药物洗脱范式，BRSs仍损害内皮恢复，且基于聚合物的设计进一步面临由于酸性降解副产物导致的慢性炎症和血管愈合受损。这些临床局限性突显了为BRSs开发先进表面改性策略的必要性，该策略能够在不同愈合阶段适当地调节宿主反应。

支架植入后，在材料-组织界面发生一系列复杂的宿主反应级联。早期事件包括急性凝血和炎症反应，由于相互诱导和加剧，二者密切相关。持续的炎症和愈合受损随后促进平滑肌细胞（SMC）增殖和过度的细胞外基质（ECM）沉积——ISR的关键驱动因素。这些偶联过程共同破坏了及时的内皮化和有序的新内膜修复。为此，已开发功能性涂层以调节细胞-材料相互作用并促进血管再生。大多数当前方法依赖于生物或化学信号，如ECM来源的蛋白（例如胶原、纤连蛋白和明胶）、粘附肽（例如YIGSR和REDV）、血管内皮生长因子（VEGF）以及靶向内皮祖细胞的抗体（例如抗CD34、CD133和VEGFR2）。虽然这些策略增强了再内皮化，但它们往往忽视了物理微环境信号在调节细胞行为中的作用。

图1.具有动态刚度的仿生涂层的发展，在血管支架上表现出所需的新内膜重塑和功能性内皮化的阶段特异性（摘自Science Advances ）

力学生物学的最新进展突显了生物物理信号（包括基质刚度、微/纳米拓扑结构和机械拉伸）对各种细胞行为（如粘附、运动、分化、凋亡、基因表达和信号转导）的直接和深远影响。其中，基质刚度已成为细胞生长和功能表达中特别有影响力的因素。例如，刚性基质有利于细胞粘附、铺展、迁移和增殖，但也可能以刚度依赖性方式影响细胞表型，导致特定表型标志物表达丧失。相反，较软的基质倾向于限制这些基本细胞行为，但有助于保留某些细胞类型的天然表型。在内皮重塑过程中，基质刚度已被证明可调节汇合EC单层的形成，影响SMC表型的转变，并调控巨噬细胞极化。值得注意的是，不同血管细胞类型对机械刚度表现出不同的敏感性，健康内皮细胞倾向于在具有特定机械特性的基质上发育。这些发现突显了刚度介导设计指导新内膜重塑的潜力。然而，现有方法通常依赖于静态机械信号，这可能不足以适应支架植入后动态演变的微环境。

鉴于上述情况，作者提出了一种具有动态刚度的仿生涂层，该涂层能够实现阶段特异性特性。该涂层通过层层组装（LBL）定制的重组人源化III型胶原（rhCOL III）和胱胺修饰的透明质酸（HA-SS），随后进行后交联而制备。这种仿生涂层包含ECM模拟组分，并表现出可调且响应于植入部位微环境刺激（如谷胱甘肽和活性氧（ROS））的动态刚度降低。该策略有效介导了支架植入后复杂局部微环境中的血管细胞行为，使血管装置上实现功能性内皮化和理想的新内膜愈合，具有以下详细优势：

（i）该涂层通过掺入HA-SS和定制的rhCOL III模拟ECM组分，提供具有优异生物相容性的化学信号。值得注意的是，定制的rhCOL III是作者团队设计的一种新型生物材料，具有低血栓形成性和高细胞亲和力。

（ii）交联涂层表现出初始刚度，并可响应于植入部位微环境进行动态调节，这归因于HA-SS中的二硫键在谷胱甘肽（GSH）和ROS存在下的断裂。

（iii）所获得的仿生涂层在支架植入后表现出阶段特异性特性，如下所述：在初始阶段1，具有优化初始刚度的仿生涂层可有效抑制急性血栓形成，并指导血管细胞的粘附。在随后的血管细胞功能化阶段2，二硫键断裂伴随涂层刚度的动态降低，进而选择性介导血管细胞生长行为，包括形成具有高功能表达的汇合EC单层、SMC向收缩表型的转化以及巨噬细胞的抗炎极化。这两种“阶段特异性功能”为实现天然样内皮的优化恢复和重塑奠定了基础。

该涂层的“动态刚度”行为和“阶段特异性特性”通过离体实验得到了充分验证。此外，作者在体内研究了该涂层的安全性和有效性，结果证明了该涂层在预防内膜增生甚至实现植入后12个月类似于天然内皮的理想新内膜重塑方面的有效性。这些发现为动态刚度如何指导材料和组织反应提供了见解，并为武装血管植入物以增强血管组织愈合提供了一种有前景的仿生方法。

参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw8744