Cell Death Differ：结直肠癌治疗新突破！阻断HSF1-HSP90轴，激活p53或抑制CDK4/6助力抗癌

在全球范围内，癌症始终是威胁人类健康的重大疾病。其中，结直肠癌（CRC）在工业化国家的癌症相关死亡原因中位居第二，每年近100万人因此离世，新发病例和死亡人数占比可观，晚期患者5年生存率仅约15%。寻找更有效的治疗策略，成为医学领域亟待攻克的难题。

近期，一项发表于Cell Death Differ的研究Enhancement of colorectal cancer therapy through interruption of the HSF1-HSP90 axis by p53 activation or cell cycle inhibition，为结直肠癌治疗带来了新的希望。该研究聚焦于热休克蛋白90（HSP90）抑制剂在癌症治疗中的应用，虽然这类抑制剂在肿瘤治疗方面展现出高选择性，在小鼠实验中也能有效抑制肿瘤生长，但在临床试验中却屡屡受挫。主要原因在于，HSP90抑制剂会干扰热休克反应（HSR）中的负调节反馈回路，导致热休克因子1（HSF1）被激活，进而补偿性地合成应激诱导伴侣蛋白，稳定致癌蛋白，削弱治疗效果。

研究团队发现，野生型p53可通过p21-CDK4/6-MAPK-HSF1轴抑制HSF1，降低HSR活性。基于此，他们提出假设：在基于HSP90的治疗中，同时激活p53或直接抑制细胞周期，能否阻断有害的HSF1-HSR轴，提高HSP90抑制剂的疗效？

研究结果令人振奋。临床相关的p53激活剂Idasanutlin（RG-7388）与HSP90抑制剂Ganetespib联合使用时，在p53功能正常的结直肠癌细胞、小鼠肿瘤来源的类器官以及患者来源的类器官（PDOs）中，展现出显著的协同作用。联合治疗不仅显著降低细胞活力、加速细胞死亡，还能有效抑制HSF1-HSR活性，使HSF1靶基因表达下调，经典HSP90客户蛋白（如AKT和cRAF）更易降解。同时，p53相关通路、细胞凋亡和炎症通路显著上调。

图 1：通过激活p53双抑制HSF1-HSP90协同抑制结直肠癌细胞生长

图 2：通过激活p53双抑制HSF1-HSP90消除HSF1介导的HSR并使HSP90客户蛋白不稳定

在小鼠模型实验中，这种联合治疗同样表现出色。它能显著抑制结肠肿瘤的生长，使肿瘤大小和数量明显减少，且未引起小鼠体重下降，表明其具有良好的耐受性。进一步研究发现，联合治疗会导致肿瘤组织中免疫细胞组成发生重塑，炎症通路被激活，肿瘤内中性粒细胞数量减少，免疫激活增强。

图 3：双抑制HSF1-HSP90通路通过重塑免疫系统减少小鼠模型中结肠肿瘤的进展

对于p53缺陷的结直肠癌细胞，研究也找到了有效的治疗策略。CDK4/6抑制剂Palbociclib与HSP90抑制剂联合使用时，在p53缺陷的细胞系、小鼠类器官以及患者来源的类器官中，同样能够抑制HSF1-HSR，降低癌细胞活力，减少肿瘤生长。这意味着，无论结直肠癌患者的p53状态如何，都有可能从这种联合治疗策略中获益。

这项研究为结直肠癌的治疗开辟了新方向。通过阻断HSF1-HSR轴，联合治疗显著提升了基于HSP90的治疗效果，且对正常组织和小鼠无明显毒性。未来，这一联合治疗策略有望进入临床试验，为广大结直肠癌患者带来更有效的治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。医学研究人员也将继续深入探索，不断优化治疗方法，为攻克癌症这一难题持续努力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Isermann T, Schneider KL, Wegwitz F, et al. Enhancement of colorectal cancer therapy through interruption of the HSF1-HSP90 axis by p53 activation or cell cycle inhibition. Cell Death Differ. Published online April 9, 2025. doi:10.1038/s41418-025-01502-x