科学家利用激活寡核苷酸技术开发治疗癌症的新方法

肿瘤抑制基因(TSG)是一类用来严格调控细胞生长的基因，因此细胞只有在绝对必要时才会分裂，并对适当的外部信号做出反应，如生长因子。除了控制增殖，TSGs还参与防止细胞迁移和入侵其他组织，以及在细胞遇到细胞应激(如DNA损伤)时刺激细胞进行凋亡。如果不对后者加以控制，可能会导致突变的引入和细胞周期的失调。

当TSG功能丧失时，这可能导致关键的细胞过程变得失调，细胞可能无法控制地增殖，无法启动对损伤的凋亡反应，或者开始通过基底膜侵袭并转移到身体的不同部位。因此，在癌症发病机制和治疗的背景下，TSGs是一组重要的基因。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.016.

近日，来自利弗波大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Modulating the expression of tumor suppressor genes using activating oligonucleotide technologies as a therapeutic approach in cancer”的综述性文章，该研究总结了利用激活寡核苷酸技术调控抑癌基因的表达作为癌症治疗的一种方法。

肿瘤抑制基因(TSG)在癌症中经常下调，导致它们控制的通路失调。肿瘤抑制的连续体模型表明，即使是TSG表达的细微变化，例如，由表观遗传修饰或拷贝数改变驱动的，也可能导致基因功能丧失和表型效应。

这种探索肿瘤抑制的方法为替代疗法提供了机会，这些疗法可能能够将TSG的表达恢复到正常水平，例如寡核苷酸疗法。寡核苷酸疗法包括给药外源核酸以调节特定内源基因的表达。本文综述了两种激活的寡核苷酸治疗方法，即小分子激活RNAs和合成mRNAs，它们是增加TSGs在肿瘤中表达的新方法。

激活寡核苷酸靶向TSGs在癌症中的应用

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.016

TSGs在癌症中通常被下调，尽管这一想法在科学界获得了很多关注，但到目前为止，上调或重新激活TSGs的努力仍然相对徒劳。然而，与传统的小分子药物相比，新兴的治疗类别，如寡核苷酸治疗，提供了优势，因为它们能够在基因水平发挥作用，而不是通过靶向蛋白质。

寡核苷酸疗法有可能与小分子或其他寡核苷酸结合，产生协同效应。SarNas和核苷修饰的RNAs是两类寡核苷酸疗法，有可能上调靶基因的表达，或者在合成mRNAs的情况下，取代癌症中丢失或错误的蛋白质。在大小和易于传递方面，Sarna提供了比合成mRNAs更好的好处；然而，对于靶基因突变的患者来说，它们是不合适的治疗选择，因为突变靶基因的上调不会产生有益的影响，甚至可能是有害的。

未来的工作应着眼于解决与传递和免疫原性有关的挑战，提高寡核苷酸治疗通过临床试验取得进展的潜力，并满足癌症中TSG上调的需要。此外，随着靶向寡核苷酸疗法开始进入临床，肿瘤基因组测序的使用可以帮助根据患者的肿瘤基因图谱将患者与理想的治疗相匹配。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Georgina L. Gregory et al. Modulating the expression of tumor suppressor genes using activating oligonucleotide technologies as a therapeutic approach in cancer. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Dec 27;31:211-223. doi: 10.1016/j.omtn.2022.12.016