JITC：上海交大瑞金医院团队揭示，经典化疗药长春花碱能重塑肿瘤相关巨噬细胞，助力免疫治疗！

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市免疫学研究所王静研究员团队，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的最新研究成果，就请到了老牌化疗药长春花碱“规训”TAMs，证实长春花碱可通过两种平行的机制，使TAMs向M1型极化并增强胞吞能力，有效助力抗癌免疫[1]。

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上海交大研究团队此次研究的切入点，是M1/M2两类TAMs不同的形态特点：M1型相对偏大、偏圆，不利于抗肿瘤免疫的M2型则是体态细长，而且形态特点也确实对TAMs的极化有明显影响，有研究用外力干预把巨噬细胞“拉长”，就使它们更易向M2型极化[2]。

巨噬细胞的这种可塑性非常依赖于微管蛋白，因此2021年的一项研究显示，新型微管蛋白抑制剂Cabazitaxel可调节TAMs的极化状态、助力巨噬细胞免疫疗法[3]，但这款新药在我国尚不可及，作用机制层面的研究也不十分深入。好在微管蛋白抑制剂类化疗药中，还有像长春花碱这样被长期使用的老将。

在小鼠巨噬细胞中的实验，果然验证了抑制微管蛋白的效用：与未经处理的TAMs相比，长春花碱处理使TAMs的M1型标志性基因表达显著上调，而M2型标志性基因则显著下调，随后TAMs的形态也从细长变得“浑圆”。

长春花碱处理改变TAMs的极化相关基因表达和形态

将CD8+T细胞与长春花碱处理的TAMs共培养时，也能观察到TAMs的免疫抑制作用被逆转，原本几乎“功力全失”的CD8+T细胞也立刻打起精神，增殖和杀伤能力都显著改善，但直接用长春花碱处理CD8+T细胞，就不能得出相同的效果，说明CD8+T细胞的激活，是依赖于长春花碱对TAMs的“规训”。

荷瘤小鼠实验的结果与体外细胞实验相似，长春花碱治疗使肿瘤内的M1型TAMs占比明显增多，CD8+T细胞的浸润和功能也明显改善；长春花碱与PD-1抑制剂联合使用，更是彻底挖掘出了CD8+T细胞的战斗力，几乎让肿瘤完全停止生长。

长春花碱与PD-1抑制剂联合使用的抑癌效应

那么接下来的问题是，长春花碱是如何规训TAMs的呢？奇点糕一开始也说过，长春花碱是通过两种各自独立的机制进行调控，第一条机制是激活转录因子NF-κB，并由此上调Cyba基因（编码p22phox蛋白）的表达，使TAMs产生更多的活性氧，而活性氧对TAMs向M1型的极化至关重要。

与此同时，TAMs内活性氧增多，还会促进转录因子EB（TFEB）进入细胞核，诱导溶酶体激活和生物合成，因此经长春花碱处理的TAMs，对癌细胞的胞吞能力更强。研究者们表示，这是首次有研究证实，溶酶体活性增强可强化巨噬细胞的胞吞能力，而且长春花碱的效应是独特的，用其它方法激活TAMs则无此作用。

长春花碱对TAMs的调控机制总结

此外值得一提的是，研究者们在整个实验过程中，多次同步评估了长春花碱与其它微管蛋白抑制剂类药物（如紫杉醇、秋水仙碱）的作用，但只有长春花碱能够有效调控TAMs、促进抗肿瘤免疫应答，那就期待它未来脱颖而出，在临床研究中助力现有免疫治疗药物吧。

参考文献：

[1]Wang Y N, Wang Y Y, Wang J, et al. Vinblastine resets tumor-associated macrophages toward M1 phenotype and promotes antitumor immune response[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2023, 11(8): e007253.

[2]McWhorter F Y, Wang T, Nguyen P, et al. Modulation of macrophage phenotype by cell shape[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(43): 17253-17258.

[3]Cao X, Li B, Chen J, et al. Effect of cabazitaxel on macrophages improves CD47-targeted immunotherapy for triple-negative breast cancer[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, 9(3): e002022.