Cell：科学家识别出与致癌基因组改变发生相关的分子通路

染色体破碎（chromothripsis）描述了被困在微核内的错误分离染色体的灾难性破碎，尽管微核在整个过程中会积累DNA双链断裂和复制缺陷，但染色体如何发生破裂的，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“The Fanconi anemia pathway induces chromothripsis and ecDNA-driven cancer drug resistance”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，癌细胞似乎会拦截一种参与DNA修复的遗传通路从而驱动恶变并对克服疗法，相关研究结果或能解释一些肿瘤中的染色体是如何经历大规模重排的，同时也能帮助开发避免癌症耐药性的新型策略。

研究者Peter Ly博士说道，我们的研究通过识别出染色体破碎（一个由染色体破碎所驱动的突变过程）的来源，回答了癌症生物学中一个关键的机制性问题，染色体破碎能允许癌细胞通过广泛重排单个染色体来快速进化其基因组，从而在相对较短的时间内导致多种遗传改变。由染色体破碎所引起的染色体重排在所有癌症中占比为30%-40%，而且常见于多种侵袭性肿瘤中，比如肉瘤、胶质母细胞瘤和胰腺癌等。

当有丝分裂（细胞分裂的过程）发生错误时就会引起染色体破碎，细胞会错误地将整个染色体或染色体臂分选到细胞核外，并形成称之为微核（micronuclei）的异常包裹；此前研究人员通过研究发现，微核中的这些染色体最终会破碎称为许多小片结构并以错误的顺序重新组装，然而目前研究人员并不清楚这些染色体是如何发生破碎的。为了回答这一问题，研究人员利用遗传编辑工具CRISPR来失活微核细胞中的基因，从而找到哪些因素可能在染色体破碎过程中扮演重要角色。

图片来源：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00892-4

研究人员将搜索范围缩小到一组参与范可尼贫血通路（Fanconi anemia pathway）的基因上，范可尼贫血通路是一种特殊的DNA修复机制，其会在一种以严重贫血、骨髓衰竭、癌症倾向和其它先天性缺陷微特征的同种生殖细胞疾病中发生突变；当研究人员失活这些基因时，染色体并不会发生破碎。进一步研究结果表明，并不像细胞核中的染色体，微核中的染色体并不会进行正常复制，从而就会促进范可尼贫血通路发挥作用，作为DNA修复过程的一部分，一种酶类复合体随后就会将这些染色体切成碎片并引起染色体破碎的相关特征。

研究者Ly解释道，当这些碎片以错误的顺序拼接在一起时，其就会导致染色体重排，通常就会使旨在保护机体抵御癌症发生的基因失活；此外，一些碎片也会发展成称之为染色体外DNA（ecDNA）的环状DNA结构，这种结构会被扩增成大量拷贝，而这一过程也会促进癌症药物耐受性的发生。为了将本文研究发现扩展到临床相关环境中，研究人员在接受靶向性疗法治疗的黑色素瘤细胞中失活了范可尼贫血通路，尽管随着时间推移，这些癌细胞通常会产生耐药性，但缺乏范可尼贫血通路的癌细胞并不会发生染色体破碎，也不会产生药物耐受性。

这些研究发现最终有望帮助开发将范可尼贫血通路抑制与其它药物组合在一起的新型策略，从而就能帮助对抗对疗法产生耐药的细胞，这对于癌症患者而言也是一项重大的问题。综上，本文研究结果揭示了中心DNA修复机制的病理性激活如何通过染色体破碎矛盾地诱发癌症基因组进化。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Justin L. Engel，Xiao Zhang，Mingming Wu, et al. The Fanconi anemia pathway induces chromothripsis and ecDNA-driven cancer drug resistance, Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.08.001