Nature：揭示细菌识别噬菌体入侵并激活CBASS免疫防御机制

地球上没有任何生物的生命不受威胁---包括细菌。称为噬菌体的掠夺性病毒是细菌最可怕的敌人之一，它们会侵入细菌细胞进行复制并接管。细菌已经进化出一系列策略来应对这些感染，但它们如何首先发现入侵的噬菌体一直是个谜。

如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学和埃默里大学的研究人员发现，细菌通过一种能够检测病毒RNA的名为CBASS的防御反应来感知噬菌体---这一发现有朝一日可能有助于应对抗生素耐药性的威胁。相关研究结果于2023年11月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Bacterial cGAS senses a viral RNA to initiate immunity”。

论文通讯作者、洛克菲勒大学细菌学实验室负责人Luciano Marraffini说，“多年来，CBASS如何被噬菌体感染激活一直是我们领域的一大未知数。在此之前，还没有人明白是什么触发了细菌启动 CBASS 免疫反应。”

跨越遥远生命领域的亲缘关系

从哺乳动物、植物和真菌等真核生物（有膜包围的细胞核的生物）到细菌和古细菌等原核生物（没有膜包围的细胞核的生物），一些核心免疫功能在相距遥远的生命领域中是共享的。这些免疫反应一定是在生命存在的早期进化而来的。

一种保守的特征是病毒感应机制，它依赖于一种称为环化酶（cyclase）的特殊酶。在动物中，它被称为 cGAS（环状 GMP-AMP 合酶）。在细菌中，类似 cGAS 的环化酶是 CBASS（cyclic oligonucleotide-based antiphage signaling system, 基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号传导系统）免疫反应的核心组成部分。两者都是在过去十年中才被发现的。论文共同第一作者、Marraffini实验室博士生Dalton Banh说，“CBASS环化酶被认为是cGAS的古老祖先。”

但它们之间也有一些区别。在受感染的动物体内，cGAS 会感知细胞质中的病毒 DNA；而在未感染的生物体内，DNA 则被限制在细胞核内。如果 DNA 出现在除细胞核之外的其他地方，就会发出“有问题”的信号。

然而，由于细菌没有细胞核，它们必须采取另一种方法。Banh 说，如果 CBASS 仅仅对 DNA 的存在做出反应，就会导致猖獗的自身免疫，这会让细菌攻击自身。他说，“这就是问题所在。CBASS环化酶看起来很像cGAS，所以它们一定在感知什么。但究竟是什么呢？”

RNA 寻找者

为了找出答案，这些作者重点研究了施氏葡萄球菌（Staphylococcus schleiferi）中的 CBASS 系统，其中施氏葡萄球菌是一种常见于狗、猫和其他动物口腔中的细菌，在极少数情况下会传染给人类。

Marraffini是研究细菌防御系统（主要是CRISPR-Cas）的先驱；由于他的实验室多年来在研究工作中使用了多种葡萄球菌菌株，因此他们手头有很多针对葡萄球菌的噬菌体。Banh 对这些噬菌体进行了筛选，以确定它们受 CBASS 抑制的能力。他锁定了一组被CBASS防御系统发现的噬菌体。Banh说，“这让我们假设，这些对CBASS敏感的噬菌体在感染过程中产生了某种东西，从而触发了CBASS的激活。”

Ssc-CdnE03内的一个带正电的表面与cabRNA结合以启动免疫。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06743-9。

接下来，论文共同第一作者、Marraffini实验室博士生Cameron Roberts对这种细菌或噬菌体产生的包括DNA、RNA和蛋白在内的多种分子进行了细致的测试。

他们的实验表明，只有噬菌体感染时产生的 RNA 才能引发免疫反应。Roberts说，“很明显，在感染过程中产生的是病毒 RNA。因此，CBASS并不像cGAS那样感知DNA的错误定位，而是感知特定的RNA结构。这种特异性令人吃惊。”

他们将这种新发现的用于激活CBASS的发夹状噬菌体 RNA分子命名为cabRNA。该分子与CBASS环化酶表面结合，触发产生一种名为 cGAMP 的信使分子，从而激活 CBASS 免疫反应。Marraffini说，“这是一个非常简单而优雅的实验，它给了我们关键的发现。”

这与人类的类似系统的运作方式也有相似之处。在检测到病毒DNA后，cGAS还触发cGAMP的产生，cGAMP诱导免疫系统产生I型干扰素。这种抗病毒信号通路被称为cGAS-STING。

未来的可能性

在未来的研究中，Roberts将继续分析cabRNA的特性。她说，“两个大问题是噬菌体如何以及为何会产生 cabRNA---它的作用是什么？cabRNA如何与CBASS酶相互作用的细节也不清楚。因此，解开这种酶与 cabRNA 结合时的结构将是一项巨大的壮举。”

不触发 CBASS 反应的噬菌体有朝一日可能在对抗抗菌药耐药性细菌方面发挥作用。Marraffini说，“如今，我们还不具备预测哪些噬菌体有cabRNA、哪些没有的知识，但如果我们能做到这一点，我们就有可能利用这些噬菌体来攻击细菌，因为它们已经知道如何躲避这种感应机制。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Dalton V. Banh et al. Bacterial cGAS senses a viral RNA to initiate immunity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06743-9.

How bacteria recognize viral invasion and activate immune defenses
https://www.rockefeller.edu/news/34977-how-bacteria-defend-themselves-against-viruses/