Science：针对BRCA2的新研究揭示了化疗耐药背后的新机制

癌症治疗面临的最大挑战之一是化疗耐药性：原本对化疗反应良好的肿瘤会随着时间的推移产生耐药性。一旦发生这种情况，治疗选择往往非常有限。

由伊拉斯姆斯MC癌症中心分子遗传学系的Arnab Ray Chaudhuri领导的研究团队，现已揭示了BRCA2缺陷肿瘤产生这种耐药性的机制。蛋白质BRCA2和FIGNL1似乎具有与先前认知不同的功能。

Ray Chaudhuri表示："这些发现改变了我们的思维范式。"该团队还找到了逆转或预防耐药性的方法。相关论文发表在《科学》杂志上。

化疗耐药性

BRCA2是一种通过名为"同源重组"的过程来修复毒性DNA双链断裂的关键蛋白质。在BRCA2突变的人群中，该修复机制无法正常运作，导致断裂无法修复，从而造成DNA损伤。其后果是患乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌的风险显著增加。

为了治疗BRCA2突变肿瘤，通常采用靶向化疗药物，如PARP抑制剂。这类化疗会阻断另一种DNA修复机制：单链修复。由于缺乏BRCA2的癌细胞无法通过HR修复DNA断裂，它们依赖这种替代途径生存。当该途径被阻断时，癌细胞就会死亡。

然而，BRCA2突变肿瘤可以规避这种策略。通常，在几个月到几年后，肿瘤会停止对化疗产生反应。研究表明，BRCA2缺陷的癌细胞有时能设法恢复HR机制。这使得它们能够修复DNA并存活下来。在此之前，这一过程如何实现一直是个谜。

意想不到的发现

Ray Chaudhuri和他的团队发现，在缺乏BRCA2的细胞中，移除蛋白质FIGNL1可以恢复HR机制。

Ray Chaudhuri和Kuthethur解释道："这个结果完全出乎意料。我们花了相当长的时间才完全理解并接受所发生的一切。这最终演变成一项多学科、多机构的研究工作，与Petr Cejka教授（瑞士贝林佐纳IRB研究所，该研究所隶属于USI）、Shyam Sharan博士（美国NIH）以及Krishna Mohan Poluri教授（印度IIT Roorkee）的实验室进行了重要合作。"

进一步的调查研究揭示了其中的机制：FIGNL1会主动将蛋白质RAD51从受损的DNA上移除。没有RAD51，HR就无法进行。但当FIGNL1失活时，RAD51就会留在原位。这使得细胞即使在没有BRCA2的情况下也能进行HR。

BRCA2作为调节因子

这些发现为理解BRCA2在HR过程中的作用提供了新的视角。Ray Chaudhuri解释说："近25年来，人们一直认为BRCA2是将RAD51装载到受损DNA上最关键的因素，但现在看来，这可能不是故事的全部。"

BRCA2的功能实际上更为精细。在健康细胞中，BRCA2和FIGNL1协同工作以维持平衡。BRCA2帮助RAD51与DNA结合，而FIGNL1则将其移除。两者共同微调修复DNA损伤所需的RAD51数量。

备用系统

在没有BRCA2和FIGNL1调控的情况下，RAD51需要另一个蛋白质复合物MMS22L-TONSL的帮助来执行HR。团队发现，该复合物充当了一个备用系统。在缺乏BRCA2和FIGNL1时，它会接管它们的角色，确保DNA中有足够的RAD51。

这最后一个发现对于治疗BRCA2突变肿瘤具有重要意义。那些对化疗产生耐药性的肿瘤，正是利用MMS22L-TONSL途径得以存活。

"但如果我们阻断MMS22L-TONSL，整个机制就会崩溃，"Ray Chaudhuri解释说。

通过靶向这个蛋白质复合物，可以使肿瘤重新对化疗敏感。这为治疗耐药性BRCA2肿瘤的患者开启了靶向疗法的新大门。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Raviprasad Kuthethur et al, FIGNL1 inhibits homologous recombination in BRCA2 deficient cells by dissociating RAD51 filaments, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt1210.